大块、淋巴结阳性膀胱癌的检查点抑制剂和放射治疗 (CIRTiN-BC)

纳入标准

• 膀胱癌，通过经尿道膀胱肿瘤切除术 (TURBT) 或膀胱活检得到病理证实。 允许纯尿路上皮癌、变异尿路上皮癌或任何比例的鳞状细胞癌。 有关资格的问题可以通过咨询 UTSW 病理学来解决，但不需要正式的病理学审查。
• 大体积、临床淋巴结阳性疾病 (cN+) 定义为：1) CT 或 MRI 显示单个盆腔淋巴结最大直径≥ 1.5 cm；或 2) 多个盆腔淋巴结在 CT 或 MRI 上最大直径≥ 1 cm。 不需要病理证实。 必须在试验注册前不超过 60 天获得用于确定资格的影像学检查。 扫描必须由注册临床医生亲自审查。 对于在 UT Southwestern 之外获得的影像学研究，需要对淋巴结状态进行影像学检查并由登记研究者签字。 在模棱两可或有疑问的情况下，UTSW 放射科医生的审查和签字是可选的，但不是强制性的。
• 年龄 ≥ 18 岁。
• ECOG 性能状态 0-1。
• 由治疗泌尿科医师确定的根治性膀胱切除术的合适候选人。
• 由治疗放射肿瘤学家确定的立体定向消融放射治疗的合适候选人。
• 患者计划开始或在 1-3 周内开始 FDA 批准的免疫检查点抑制剂治疗，基于不符合接受铂类降期化疗 (DCT)（队列 1，详见下文）或未能达到临床完全反应的资格以铂为基础的 DCT（队列 2，详见下文）。

第 1 组（化疗不合格）- 以下之一：

• 患者分期为上述定义的大块 cN+ 疾病，在医学上不适合接受任何基于铂的化疗，或在适当和有记录的咨询后拒绝接受任何基于铂的化疗；或者
• 患者分期为上述定义的大块 cN+ 疾病，医学上不符合接受基于顺铂的化疗，PD-L1 阳性肿瘤（根据 FDA 批准标签中描述的相应 ICI 药物的方法）

队列 2（化疗无反应）- 任何：

• 患者，最初分期为上述定义的大块 cN+ 疾病，在两个周期的基于铂的 DCT 后放射学进展（根据 RECIST 1.1 标准：可见病灶的总短轴直径增加 ≥ 20%，绝对增加 ≥ 5 mm）
• 患者，最初分期为上述定义的大块 cN+ 疾病，在三或四个周期的基于铂的 DCT 后未能达到放射学完全反应（所有肿大的淋巴结未能减少到 < 1 cm 短轴直径）
• 患者，最初分期为上述定义的大块 cN+ 疾病，在一或两个周期的基于铂的 DCT 后未能达到放射学完全反应，由于患者不耐受而停止
• 患者，最初未分期为上述定义的大块 cN+ 疾病，在两个或更多个基于铂的 DCT 周期后进展为上述定义的 cN+ 疾病
• 允许的降期化疗方案是吉西他滨/顺铂 (gem/cis)、吉西他滨/卡铂 (gem/carbo) 和甲氨蝶呤/长春碱/阿霉素/顺铂（MVAC，任何剂量变体）。
• 允许的免疫检查点抑制剂是 FDA 批准用于铂类不合格（队列 1）或铂类难治性（队列 2）膀胱癌的药物：队列 1 的 atezolizumab 或 pembrolizumab；对于队列 2，atezolizumab、avelumab、nivolumab 或 pembrolizumab。如果在研究期间额外的免疫检查点抑制剂（抗 PD1、抗 PD-L1 和/或抗 CTLA4）药物被批准用于晚期尿路上皮癌，则这些药物也将被允许。
• 有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前、研究参与期间和治疗完成后 90 天内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准

• 任何研究治疗方式（根治性膀胱切除术、立体定向消融放疗、免疫检查点抑制剂治疗）的医学或解剖学禁忌症。
• 非尿路上皮组织学（纯鳞状细胞除外，这是允许的）包括纯腺癌、纯小细胞癌、肉瘤、淋巴瘤、非泌尿生殖原发性（例如 结直肠）。
• 转移性 (cM1) 疾病，定义为 1) 主动脉分叉处上方 ≥ 1 cm 的淋巴结 (cM1a)，或转移至骨、脑或任何内脏部位 (cM1b)。 具有单个增大的腹膜后淋巴结的患者将有资格进行充分的淋巴结活检显示没有转移性疾病或 PET 扫描显示没有 FDG 亲和力。
• 第二原发性恶性肿瘤，除了：1) 非转移性 (cM0) 前列腺癌，2) 非转移性 (cM0) 子宫内膜癌，3) 非黑色素瘤皮肤癌，4) 原位宫颈鳞状细胞癌，4) 任何 AJCC 分期I/II 或局限于器官的原发性恶性肿瘤，患者已经接受了治愈性治疗并且三年内没有疾病迹象。
• 先前的盆腔放射治疗。
• 自身免疫性疾病使患者不符合 ICI 的条件。
• 在进入研究后 14 天内接受任何免疫抑制剂治疗，不包括局部或吸入皮质类固醇或肾上腺替代类固醇。
• 需要透析的终末期肾病。
• HIV 感染，除非 HAART 稳定且 CD4+ 计数 > 400。
• 受试者可能没有接受任何其他研究药物来治疗正在研究的癌症。
• 归因于与 atezolizumab、avelumab、durvalumab、nivolumab、pembrolizumab 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常（心房颤动/心房扑动除外），或研究者认为的精神疾病/社会状况, 会限制对研究要求的遵守。
• 由于先天性异常的可能性以及该方案可能伤害哺乳婴儿的可能性，受试者不得怀孕或哺乳。