Inhibidor de puntos de control y radioterapia en el cáncer de vejiga voluminoso con ganglios positivos (CIRTiN-BC)

Criterios de inclusión

• Cáncer de vejiga, confirmado patológicamente en resección transuretral de tumor de vejiga (TURBT) o en biopsia de vejiga. Se permite el carcinoma urotelial puro, variante urotelial o cualquier proporción de carcinoma de células escamosas. Las preguntas sobre la elegibilidad pueden resolverse consultando con el departamento de patología de UTSW, pero no se requiere una revisión patológica formal.
• Enfermedad voluminosa clínicamente con ganglios positivos (cN+) definida como: 1) un ganglio linfático pélvico único de ≥ 1,5 cm de diámetro mayor en la TC o la RM; o 2) múltiples ganglios linfáticos pélvicos ≥ 1 cm de diámetro mayor en CT o MRI. No se requiere confirmación patológica. Las imágenes para establecer la elegibilidad deben haberse obtenido no más de 60 días antes de la inscripción en el ensayo. Los escaneos deben ser revisados ​​personalmente por el médico que los inscribe. Para los estudios de imágenes obtenidos fuera de UT Southwestern, se requiere la revisión de imágenes del estado de los ganglios y la aprobación por parte del investigador que realiza la inscripción. La revisión y aprobación por parte de un radiólogo de UTSW es ​​opcional en casos ambiguos o cuestionables, pero no es obligatoria.
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional ECOG 0-1.
• Candidato apropiado para cistectomía radical, según lo determine el urólogo tratante.
• Candidato adecuado para la radioterapia ablativa estereotáctica, según lo determine el oncólogo radioterápico tratante.
• El paciente está planificado para iniciar o está dentro de 1 a 3 semanas del inicio de la terapia con inhibidores del punto de control inmunitario aprobado por la FDA en función de la no elegibilidad para recibir quimioterapia de reducción del estadio (DCT) basada en platino (Cohorte 1, como se detalla a continuación) o la incapacidad para lograr una respuesta clínica completa a DCT basado en platino (Cohorte 2, como se detalla a continuación).

Cohorte 1 (no elegible para quimioterapia): cualquiera de los siguientes:

• paciente estadificado con enfermedad voluminosa cN+ como se definió anteriormente, médicamente inelegible para recibir cualquier quimioterapia basada en platino o, después de un asesoramiento apropiado y documentado, que se niegue a recibir cualquier quimioterapia basada en platino; o
• paciente estadificado con enfermedad voluminosa cN+ como se definió anteriormente, médicamente no elegible para recibir quimioterapia basada en cisplatino, con tumor PD-L1 positivo (de acuerdo con la metodología descrita en la etiqueta de aprobación de la FDA para el agente ICI respectivo)

Cohorte 2 (quimioterapia sin respuesta) - cualquiera de:

• paciente, estadificado inicialmente con enfermedad voluminosa cN+ como se definió anteriormente, con progresión radiológica después de dos ciclos de DCT basado en platino (según los criterios RECIST 1.1: aumento ≥20 % en el diámetro total del eje corto de las lesiones visibles con aumento absoluto ≥ 5 mm)
• paciente, inicialmente estadificado con enfermedad voluminosa cN+ como se definió anteriormente, que no logra una respuesta radiológica completa después de tres o cuatro ciclos de DCT basado en platino (falla de todos los ganglios linfáticos agrandados para disminuir a < 1 cm de diámetro del eje corto)
• paciente, inicialmente estadificado con enfermedad voluminosa cN+ como se definió anteriormente, que no logra una respuesta radiológica completa después de uno o dos ciclos de DCT basado en platino que se interrumpió debido a la intolerancia del paciente
• Paciente, inicialmente no estadificado con enfermedad voluminosa cN+ como se definió anteriormente, que progresa a enfermedad cN+ como se definió anteriormente después de dos o más ciclos de DCT basado en platino
• Los regímenes de quimioterapia de reducción del estadio permitidos son gemcitabina/cisplatino (gem/cis), gemcitabina/carboplatino (gem/carbo) y metotrexato/vinblastina/doxorrubina/cisplatino (MVAC, en cualquier variante de dosis).
• Los agentes inhibidores del punto de control inmunitario permitidos son los aprobados por la FDA para el cáncer de vejiga no elegible para platino (Cohorte 1) o refractario al platino (Cohorte 2): atezolizumab o pembrolizumab para la Cohorte 1; atezolizumab, avelumab, nivolumab o pembrolizumab para la Cohorte 2. Si se aprueban agentes inhibidores de puntos de control inmunitarios adicionales (anti-PD1, anti-PD-L1 y/o anti-CTLA4) para su uso en carcinoma urotelial avanzado durante el estudio, estos agentes también estará permitido.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 90 días posteriores a la finalización de la terapia. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión

• Contraindicación médica o anatómica para cualquiera de las modalidades de tratamiento del estudio (cistectomía radical, radioterapia ablativa estereotáctica, terapia con inhibidores del punto de control inmunitario).
• Histología no urotelial (que no sea de células escamosas puras, que está permitida) que incluye adenocarcinoma puro, carcinoma de células pequeñas puro, sarcoma, linfoma, tumor primario no genitourinario (p. colorrectal).
• Enfermedad metastásica (cM1), definida como 1) ganglios linfáticos ≥ 1 cm por encima de la bifurcación aórtica (cM1a), o metástasis en hueso, cerebro o cualquier sitio visceral (cM1b). Los pacientes con un solo ganglio linfático retroperitoneal agrandado serán elegibles con una biopsia de ganglio linfático realizada adecuadamente que no muestre enfermedad metastásica o con una exploración PET que muestre ausencia de avidez por FDG.
• Segunda neoplasia maligna primaria, excepto: 1) cáncer de próstata no metastásico (cM0), 2) cáncer de endometrio no metastásico (cM0), 3) cáncer de piel no melanoma, 4) carcinoma de células escamosas de cuello uterino in situ, 4) cualquier estadio AJCC I/II o malignidad primaria confinada al órgano para la cual el paciente ha recibido tratamiento curativo y ha estado sin evidencia de enfermedad durante tres años.
• Radioterapia pélvica previa.
• Enfermedad autoinmune que hace que el paciente no sea elegible para ICI.
• Tratamiento con cualquier agente inmunosupresor dentro de los 14 días posteriores al ingreso al estudio, excluyendo corticosteroides tópicos o inhalados o esteroides de reemplazo suprarrenal.
• Enfermedad renal en etapa terminal que requiere diálisis.
• Infección por VIH, a menos que esté estable con TARGA con recuento de CD4+ > 400.
• Es posible que los sujetos no estén recibiendo ningún otro agente en investigación para el tratamiento del cáncer en estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a atezolizumab, avelumab, durvalumab, nivolumab, pembrolizumab u otros agentes utilizados en el estudio.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca (que no sea fibrilación auricular/aleteo auricular) o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que, en opinión del investigador , limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Los sujetos no deben estar embarazadas ni amamantando debido al potencial de anomalías congénitas y el potencial de este régimen para dañar a los lactantes.