Inibidor de checkpoint e radioterapia em câncer de bexiga volumoso com nódulo positivo (CIRTiN-BC)

Critério de inclusão

• Câncer de bexiga, confirmado patologicamente na ressecção transuretral do tumor da bexiga (TURBT) ou na biópsia da bexiga. São permitidos uroteliais puros, uroteliais variantes ou qualquer proporção de carcinoma de células escamosas. Questões sobre elegibilidade podem ser resolvidas por consulta com patologia UTSW, mas a revisão patológica formal não é necessária.
• Doença volumosa, clinicamente positiva para linfonodos (cN+) definida como: 1) um único linfonodo pélvico de ≥ 1,5 cm de diâmetro maior na TC ou RM; ou 2) linfonodos pélvicos múltiplos ≥ 1 cm de maior diâmetro na TC ou RM. A confirmação patológica não é necessária. Os exames de imagem para estabelecer a elegibilidade devem ter sido obtidos no máximo 60 dias antes da inscrição no estudo. As varreduras devem ser revisadas pessoalmente pelo médico responsável pela inscrição. Para estudos de imagem obtidos fora da UT Southwestern, é necessária a revisão de imagem do estado do nódulo e a assinatura do investigador de inscrição. A revisão e a aprovação de um radiologista da UTSW são opcionais em casos ambíguos ou questionáveis, mas não são obrigatórias.
• Idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho ECOG 0-1.
• Candidato adequado para cistectomia radical, conforme determinado pelo urologista responsável.
• Candidato adequado para radioterapia ablativa estereotáxica, conforme determinado pelo oncologista responsável pelo tratamento.
• O paciente está planejado para iniciar ou está dentro de 1-3 semanas após o início da terapia com inibidor do checkpoint imunológico aprovado pela FDA com base na inelegibilidade para receber quimioterapia de downstaging baseada em platina (DCT) (Coorte 1, conforme detalhado abaixo) ou falha em obter resposta clínica completa para DCT baseado em platina (Coorte 2, conforme detalhado abaixo).

Coorte 1 (quimioterapia inelegível) - um dos seguintes:

• paciente classificado com doença volumosa cN+ conforme definido acima, clinicamente inelegível para receber qualquer quimioterapia à base de platina ou, após aconselhamento apropriado e documentado, recusando-se a receber qualquer quimioterapia à base de platina; ou
• paciente classificado com doença volumosa cN+ conforme definido acima, clinicamente inelegível para receber quimioterapia à base de cisplatina, com tumor PD-L1 positivo (de acordo com a metodologia descrita no rótulo de aprovação da FDA para o respectivo agente ICI)

Coorte 2 (quimioterapia sem resposta) - qualquer um dos seguintes:

• paciente, inicialmente estadiado com doença cN+ volumosa conforme definido acima, com progressão radiológica após dois ciclos de DCT à base de platina (de acordo com os critérios RECIST 1.1: ≥20% de aumento no diâmetro somado do eixo curto de lesões visíveis com ≥ 5 mm de aumento absoluto)
• paciente, inicialmente estadiado com doença cN+ volumosa conforme definido acima, falhando em obter resposta radiológica completa após três ou quatro ciclos de DCT à base de platina (falha de todos os linfonodos aumentados em diminuir para < 1 cm de diâmetro do eixo curto)
• paciente, inicialmente estadiado com doença cN+ volumosa conforme definido acima, falhando em obter resposta radiológica completa após um ou dois ciclos de DCT à base de platina que foi descontinuado devido à intolerância do paciente
• paciente, inicialmente não classificado com doença cN+ volumosa conforme definido acima, que progride para doença cN+ conforme definida acima após dois ou mais ciclos de DCT à base de platina
• Os esquemas de quimioterapia downstaging permitidos são gencitabina/cisplatina (gem/cis), gencitabina/carboplatina (gem/carbo) e metotrexato/vinblastina/doxorrubina/cisplatina (MVAC, em qualquer variante de dose).
• Os agentes inibidores do ponto de controle imunológico permitidos são aqueles aprovados pela FDA para câncer de bexiga inelegível para platina (Coorte 1) ou refratário à platina (Coorte 2): atezolizumabe ou pembrolizumabe para Coorte 1; atezolizumabe, avelumabe, nivolumabe ou pembrolizumabe para a Coorte 2. Se os agentes inibidores adicionais do ponto de controle imunológico (anti-PD1, anti-PD-L1 e/ou anti-CTLA4) forem aprovados para uso em carcinoma urotelial avançado durante o estudo, esses agentes será permitido também.
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 90 dias após o término da terapia. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão

• Contra-indicação médica ou anatômica para qualquer uma das modalidades de tratamento do estudo (cistectomia radical, radioterapia ablativa estereotáxica, terapia com inibidor de checkpoint imunológico).
• Histologia não urotelial (exceto células escamosas puras, que é permitida), incluindo adenocarcinoma puro, carcinoma puro de pequenas células, sarcoma, linfoma, primário não geniturinário (p. colorretal).
• Doença metastática (cM1), definida como 1) linfonodos ≥ 1 cm acima da bifurcação aórtica (cM1a) ou metástases para osso, cérebro ou qualquer local visceral (cM1b). Pacientes com um único linfonodo retroperitoneal aumentado serão elegíveis com uma biópsia de linfonodo adequadamente realizada sem doença metastática ou com PET scan mostrando ausência de avidez de FDG.
• Segunda malignidade primária, exceto: 1) câncer de próstata não metastático (cM0), 2) câncer de endométrio não metastático (cM0), 3) câncer de pele não melanoma, 4) carcinoma de células escamosas cervical in situ, 4) qualquer estágio AJCC I/II ou malignidade primária confinada ao órgão para a qual o paciente foi submetido a tratamento curativo e está sem evidência de doença há três anos.
• Radioterapia pélvica prévia.
• Doença autoimune tornando o paciente inelegível para ICI.
• Tratamento com qualquer agente imunossupressor dentro de 14 dias após a entrada no estudo, excluindo corticosteroides tópicos ou inalados ou esteroides de reposição adrenal.
• Doença renal terminal que requer diálise.
• Infecção por HIV, a menos que estável em HAART com contagem de CD4+ > 400.
• Os indivíduos não podem estar recebendo nenhum outro agente experimental para o tratamento do câncer em estudo.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a atezolizumabe, avelumabe, durvalumabe, nivolumabe, pembrolizumabe ou outros agentes usados ​​no estudo.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca (exceto fibrilação atrial/flutter atrial) ou doença psiquiátrica/situações sociais que, na opinião do investigador , limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Os indivíduos não devem estar grávidas ou amamentando devido ao potencial de anormalidades congênitas e ao potencial deste regime de prejudicar lactentes.