Inhibiteur de point de contrôle et radiothérapie dans le cancer de la vessie volumineux à ganglions positifs (CIRTiN-BC)

Critère d'intégration

• Cancer de la vessie, confirmé pathologiquement sur résection transurétrale d'une tumeur de la vessie (TURBT) ou sur biopsie de la vessie. L'urothélial pur, l'urothélial variant ou toute proportion de carcinome épidermoïde sont autorisés. Les questions concernant l'éligibilité peuvent être résolues en consultant la pathologie UTSW, mais un examen pathologique formel n'est pas requis.
• Maladie volumineuse, cliniquement ganglionnaire (cN+) définie comme : 1) un seul ganglion lymphatique pelvien de ≥ 1,5 cm de plus grand diamètre sur la tomodensitométrie ou l'IRM ; ou 2) ganglions lymphatiques pelviens multiples ≥ 1 cm de diamètre le plus grand à la tomodensitométrie ou à l'IRM. La confirmation pathologique n'est pas requise. L'imagerie pour établir l'éligibilité doit avoir été obtenue au plus tard 60 jours avant l'inscription à l'essai. Les scans doivent être examinés personnellement par le clinicien recruteur. Pour les études d'imagerie obtenues en dehors de l'UT Southwestern, un examen par imagerie de l'état du nœud et une approbation par l'investigateur recruteur sont requis. L'examen et la signature par un radiologue de l'UTSW sont facultatifs dans les cas ambigus ou douteux, mais ne sont pas obligatoires.
• Âge ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG 0-1.
• Candidat approprié pour la cystectomie radicale, tel que déterminé par l'urologue traitant.
• Candidat approprié pour la radiothérapie ablative stéréotaxique, tel que déterminé par le radio-oncologue traitant.
• Il est prévu que le patient commence ou se trouve dans les 1 à 3 semaines suivant le début d'un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire approuvé par la FDA en raison de son inéligibilité à recevoir une chimiothérapie à base de platine (DCT) (cohorte 1, comme détaillé ci-dessous) ou de l'incapacité à obtenir une réponse clinique complète au DCT à base de platine (cohorte 2, comme détaillé ci-dessous).

Cohorte 1 (chimiothérapie-inadmissible) - soit :

• patient stadifié avec une maladie cN+ volumineuse telle que définie ci-dessus, médicalement inéligible à recevoir une chimiothérapie à base de platine ou, après un conseil approprié et documenté, refusant de recevoir une chimiothérapie à base de platine ; ou
• patient stadifié avec une maladie cN+ volumineuse telle que définie ci-dessus, médicalement inéligible pour recevoir une chimiothérapie à base de cisplatine, avec une tumeur PD-L1 positive (selon la méthodologie décrite dans l'étiquette d'approbation de la FDA pour l'agent ICI respectif)

Cohorte 2 (chimiothérapie non-répondante) - n'importe laquelle de :

• patient, initialement stadifié avec une maladie cN+ volumineuse telle que définie ci-dessus, avec une progression radiologique après deux cycles de DCT à base de platine (selon les critères RECIST 1.1 : augmentation ≥ 20 % du diamètre total de l'axe court des lésions visibles avec une augmentation absolue ≥ 5 mm)
• patient, initialement stadifié avec une maladie cN+ volumineuse telle que définie ci-dessus, ne parvenant pas à obtenir une réponse radiologique complète après trois ou quatre cycles de DCT à base de platine (échec de tous les ganglions lymphatiques hypertrophiés à diminuer à < 1 cm de diamètre à axe court)
• patient, initialement stadifié avec une maladie cN+ volumineuse telle que définie ci-dessus, n'ayant pas obtenu de réponse radiologique complète après un ou deux cycles de DCT à base de platine qui a été interrompu en raison de l'intolérance du patient
• patient, initialement non stadifié avec une maladie cN+ volumineuse telle que définie ci-dessus, qui évolue vers une maladie cN+ telle que définie ci-dessus après au moins deux cycles de DCT à base de platine
• Les schémas thérapeutiques de chimiothérapie de réduction du stade autorisés sont gemcitabine/cisplatine (gem/cis), gemcitabine/carboplatine (gem/carbo) et méthotrexate/vinblastine/doxorubine/cisplatine (MVAC, dans n'importe quelle variante de dose).
• Les agents inhibiteurs de point de contrôle immunitaire autorisés sont ceux approuvés par la FDA pour le cancer de la vessie inéligible au platine (cohorte 1) ou réfractaire au platine (cohorte 2) : atezolizumab ou pembrolizumab pour la cohorte 1 ; atezolizumab, avélumab, nivolumab ou pembrolizumab pour la cohorte 2. Si d'autres agents inhibiteurs du point de contrôle immunitaire (anti-PD1, anti-PD-L1 et/ou anti-CTLA4) sont approuvés pour une utilisation dans le carcinome urothélial avancé au cours de l'étude, ces agents seront également autorisés.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 90 jours après la fin du traitement. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion

• Contre-indication médicale ou anatomique à l'une des modalités de traitement de l'étude (cystectomie radicale, radiothérapie ablative stéréotaxique, traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire).
• Histologie non urothéliale (autre qu'à cellules squameuses pures, ce qui est autorisé) y compris adénocarcinome pur, carcinome pur à petites cellules, sarcome, lymphome, primitif non génito-urinaire (par ex. colorectal).
• Maladie métastatique (cM1), définie comme 1) ganglions lymphatiques ≥ 1 cm au-dessus de la bifurcation aortique (cM1a), ou métastases osseuses, cérébrales ou viscérales (cM1b). Les patients avec un seul ganglion lymphatique rétropéritonéal élargi seront éligibles avec une biopsie ganglionnaire correctement effectuée ne montrant aucune maladie métastatique ou avec une TEP montrant l'absence d'avidité au FDG.
• Deuxième cancer primitif, sauf : 1) cancer de la prostate non métastatique (cM0), 2) cancer de l'endomètre non métastatique (cM0), 3) cancer de la peau autre que le mélanome, 4) carcinome épidermoïde cervical in situ, 4) tout stade AJCC I/II ou tumeur maligne primaire confinée à un organe pour laquelle le patient a subi un traitement curatif et n'a présenté aucun signe de maladie depuis trois ans.
• Radiothérapie pelvienne antérieure.
• Maladie auto-immune rendant le patient inéligible à l'ICI.
• Traitement avec tout agent immunosuppresseur dans les 14 jours suivant l'entrée à l'étude, à l'exclusion des corticostéroïdes topiques ou inhalés ou des stéroïdes de remplacement surrénalien.
• Insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse.
• Infection par le VIH, sauf si elle est stable sous HAART avec un nombre de CD4+ > 400.
• Les sujets peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux pour le traitement du cancer à l'étude.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'atezolizumab, l'avelumab, le durvalumab, le nivolumab, le pembrolizumab ou d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque (autre que la fibrillation auriculaire / le flutter auriculaire) ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui, de l'avis de l'investigateur , limiterait le respect des exigences en matière d'études.
• Les sujets ne doivent pas être enceintes ou allaiter en raison du risque d'anomalies congénitales et du potentiel de ce régime à nuire aux nourrissons.