Checkpoint-hæmmer og strålebehandling ved voluminøs, knudepositiv blærekræft (CIRTiN-BC)

Inklusionskriterier

• Blærekræft, bekræftet patologisk på transurethral resektion af blæretumor (TURBT) eller på blærebiopsi. Ren urothelial, variant urothelial eller en hvilken som helst andel af pladecellecarcinom er tilladt. Spørgsmål om berettigelse kan løses ved konsultation med UTSW-patologi, men formel patologisk gennemgang er ikke påkrævet.
• Voluminøs, klinisk knudepositiv sygdom (cN+) defineret som: 1) en enkelt bækkenlymfeknude med ≥ 1,5 cm største diameter på CT eller MRI; eller 2) flere bækkenlymfeknuder ≥ 1 cm største diameter på CT eller MR. Patologisk bekræftelse er ikke påkrævet. Billedbehandling for at fastslå berettigelse skal være opnået ikke mere end 60 dage før prøvetilmelding. Scanningerne skal gennemgås personligt af den tilmeldte kliniker. For billeddiagnostiske undersøgelser opnået uden for UT Southwestern kræves billeddannelsesgennemgang af nodestatus og afmelding af den tilmeldte investigator. Gennemgang og afmelding af en UTSW-radiolog er valgfri i tvetydige eller tvivlsomme tilfælde, men er ikke obligatorisk.
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG ydeevne status 0-1.
• Passende kandidat til radikal cystektomi, som bestemt af den behandlende urolog.
• Passende kandidat til stereotaktisk ablativ strålebehandling, som bestemt af den behandlende stråleonkolog.
• Patienten er planlagt til at påbegynde eller er inden for 1-3 uger efter påbegyndelse af FDA-godkendt immuncheckpoint-hæmmerbehandling baseret på manglende egnethed til at modtage platinbaseret downstaging kemoterapi (DCT) (kohorte 1, som beskrevet nedenfor) eller manglende opnåelse af klinisk fuldstændig respons til platinbaseret DCT (Kohorte 2, som beskrevet nedenfor).

Kohorte 1 (ikke-berettiget til kemoterapi) - enten af:

• patient i stadie med omfangsrig cN+ sygdom som defineret ovenfor, medicinsk ude af stand til at modtage platinbaseret kemoterapi eller, efter passende og dokumenteret rådgivning, nægte at modtage platinbaseret kemoterapi; eller
• patient i stadie med voluminøs cN+-sygdom som defineret ovenfor, medicinsk ude af stand til at modtage cisplatin-baseret kemoterapi, med PD-L1-positiv tumor (i henhold til metode beskrevet i FDA-godkendelsesmærket for det respektive ICI-middel)

Kohorte 2 (kemoterapi reagerer ikke) - nogen af:

• patient, initialt i stadie med voluminøs cN+ sygdom som defineret ovenfor, med radiologisk progression efter to cyklusser af platinbaseret DCT (ifølge RECIST 1.1 kriterier: ≥20 % stigning i den summerede kortaksediameter af synlige læsioner med ≥ 5 mm absolut stigning)
• patient, initialt i stadie med voluminøs cN+ sygdom som defineret ovenfor, og som ikke opnår radiologisk fuldstændig respons efter tre eller fire cyklusser af platinbaseret DCT (manglende fald i alle forstørrede lymfeknuder til < 1 cm kortakset diameter)
• patient, oprindeligt i stadie med voluminøs cN+ sygdom som defineret ovenfor, der ikke opnåede radiologisk fuldstændig respons efter en eller to cyklusser af platinbaseret DCT, som blev afbrudt på grund af patientintolerance
• patient, som oprindeligt ikke er i stadie med omfangsrig cN+ sygdom som defineret ovenfor, som udvikler sig til cN+ sygdom som defineret ovenfor efter to eller flere cyklusser af platinbaseret DCT
• Tilladte downstage-kemoterapiregimer er gemcitabin/cisplatin (gem/cis), gemcitabin/carboplatin (gem/carbo) og methotrexat/vinblastin/doxorubin/cisplatin (MVAC, i enhver dosisvariant).
• Tilladte immuncheckpoint-hæmmere er dem, der er godkendt af FDA til platin-uegnet (kohorte 1) eller platin-refraktær (kohorte 2) blærekræft: atezolizumab eller pembrolizumab til kohorte 1; atezolizumab, avelumab, nivolumab eller pembrolizumab til kohorte 2. Hvis yderligere immuncheckpoint-hæmmere (anti-PD1, anti-PD-L1 og/eller anti-CTLA4)-midler er godkendt til brug i avanceret urothelial carcinom under undersøgelsen, vil disse midler vil også være tilladt.
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og i 90 dage efter afslutning af behandlingen. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke.

Eksklusionskriterier

• Medicinsk eller anatomisk kontraindikation for en hvilken som helst af undersøgelsens behandlingsmodaliteter (radikal cystektomi, stereotaktisk ablativ strålebehandling, behandling med immuncheckpoint-hæmmere).
• Ikke-urothelial histologi (bortset fra ren pladecelle, som er tilladt) inklusive ren adenokarcinom, ren småcellet karcinom, sarkom, lymfom, ikke-genitourinær primær (f.eks. kolorektal).
• Metastatisk (cM1) sygdom, defineret som 1) lymfeknuder ≥ 1 cm over aortabifurkationen (cM1a), eller metastaser til knogle, hjerne eller ethvert visceralt sted (cM1b). Patienter med en enkelt forstørret retroperitoneal lymfeknude vil være berettiget til en tilstrækkeligt udført lymfeknudebiopsi, der ikke viser nogen metastatisk sygdom, eller med en PET-scanning, der viser fravær af FDG-aviditet.
• Anden primær malignitet, undtagen: 1) ikke-metastatisk (cM0) prostatacancer, 2) ikke-metastatisk (cM0) endometriecancer, 3) non-melanom hudcancer, 4) cervikal pladecellecarcinom in situ, 4) ethvert AJCC-stadium I/II eller organbundet primær malignitet, for hvilken patienten har gennemgået kurativ behandling og har været uden tegn på sygdom i tre år.
• Tidligere bækkenstrålebehandling.
• Autoimmun sygdom, der gør patienten ukvalificeret til ICI.
• Behandling med ethvert immunsuppressivt middel inden for 14 dage efter undersøgelsens start, undtagen topiske eller inhalerede kortikosteroider eller binyre-erstatningssteroider.
• Slutstadiet af nyresygdom, der kræver dialyse.
• HIV-infektion, medmindre stabil på HAART med CD4+-tal > 400.
• Forsøgspersoner får muligvis ikke andre forsøgsmidler til behandling af den undersøgte cancer.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som atezolizumab, avelumab, durvalumab, nivolumab, pembrolizumab eller andre midler, der er brugt i undersøgelsen.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi (bortset fra atrieflimren/atrieflimren) eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, som efter investigator mener , ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Forsøgspersoner må ikke være gravide eller ammende på grund af muligheden for medfødte abnormiteter og potentialet ved denne kur til at skade ammende spædbørn.