Inibitore del checkpoint e radioterapia nel carcinoma della vescica voluminoso e linfonodale positivo (CIRTiN-BC)

Criterio di inclusione

• Cancro alla vescica, confermato patologicamente alla resezione transuretrale del tumore alla vescica (TURBT) o alla biopsia della vescica. Sono consentiti carcinoma uroteliale puro, variante uroteliale o qualsiasi proporzione di carcinoma a cellule squamose. Le domande sull'idoneità possono essere risolte consultando la patologia dell'UTSW, ma non è richiesta una revisione patologica formale.
• Bulky, malattia clinicamente linfonodale positiva (cN+) definita come: 1) un singolo linfonodo pelvico di diametro maggiore ≥ 1,5 cm alla TC o alla RM; o 2) linfonodi pelvici multipli di diametro maggiore ≥ 1 cm alla TC o alla RM. La conferma patologica non è richiesta. L'imaging per stabilire l'idoneità deve essere stato ottenuto non più di 60 giorni prima dell'iscrizione alla prova. Le scansioni devono essere riviste personalmente dal medico arruolante. Per gli studi di imaging ottenuti al di fuori dell'UT Southwestern, è richiesta la revisione dell'imaging dello stato del nodo e l'approvazione da parte dello sperimentatore arruolato. La revisione e l'approvazione da parte di un radiologo UTSW è facoltativa in casi ambigui o discutibili, ma non è obbligatoria.
• Età ≥ 18 anni.
• Stato delle prestazioni ECOG 0-1.
• Candidato appropriato per la cistectomia radicale, come stabilito dall'urologo curante.
• Candidato appropriato per la radioterapia ablativa stereotassica, come stabilito dal radioterapista curante.
• Il paziente deve iniziare o è entro 1-3 settimane dall'inizio della terapia con un inibitore del checkpoint immunitario approvato dalla FDA in base all'inidoneità a ricevere la chemioterapia di downstaging a base di platino (DCT) (Coorte 1, come descritto di seguito) o al mancato raggiungimento di una risposta clinica completa a DCT a base di platino (Coorte 2, come dettagliato di seguito).

Coorte 1 (non ammissibile alla chemioterapia) - uno dei seguenti:

• paziente con stadiazione della malattia bulky cN+ come definita sopra, non idoneo dal punto di vista medico a ricevere qualsiasi chemioterapia a base di platino o, dopo un'appropriata e documentata consulenza, che rifiuta di ricevere qualsiasi chemioterapia a base di platino; O
• paziente in stadio con malattia bulky cN+ come definita sopra, non idoneo dal punto di vista medico a ricevere chemioterapia a base di cisplatino, con tumore PD-L1 positivo (secondo la metodologia descritta nell'etichetta di approvazione della FDA per il rispettivo agente ICI)

Coorte 2 (chemioterapia che non risponde) - uno qualsiasi dei:

• paziente, inizialmente in stadio con malattia bulky cN+ come definita sopra, con progressione radiologica dopo due cicli di DCT a base di platino (secondo i criteri RECIST 1.1: aumento ≥20% del diametro sommato dell'asse corto delle lesioni visibili con aumento assoluto ≥ 5 mm)
• paziente, inizialmente con stadiazione della malattia bulky cN+ come definita sopra, che non riesce a ottenere una risposta radiologica completa dopo tre o quattro cicli di DCT a base di platino (mancata riduzione di tutti i linfonodi ingrossati a < 1 cm di diametro dell'asse corto)
• paziente, inizialmente stadiato con malattia bulky cN+ come definita sopra, che non riesce a ottenere una risposta radiologica completa dopo uno o due cicli di DCT a base di platino che è stato interrotto a causa dell'intolleranza del paziente
• paziente, inizialmente non stadiato con malattia bulky cN+ come definita sopra, che progredisce verso la malattia cN+ come definita sopra dopo due o più cicli di DCT a base di platino
• I regimi chemioterapici di downstaging consentiti sono gemcitabina/cisplatino (gem/cis), gemcitabina/carboplatino (gem/carbo) e metotrexato/vinblastina/doxorubina/cisplatino (MVAC, in qualsiasi variante di dosaggio).
• Gli agenti inibitori del checkpoint immunitario consentiti sono quelli approvati dalla FDA per il carcinoma della vescica non idoneo al platino (Coorte 1) o refrattario al platino (Coorte 2): atezolizumab o pembrolizumab per la Coorte 1; atezolizumab, avelumab, nivolumab o pembrolizumab per la coorte 2. Se durante lo studio vengono approvati ulteriori agenti inibitori del checkpoint immunitario (anti-PD1, anti-PD-L1 e/o anti-CTLA4) per l'uso nel carcinoma uroteliale avanzato, questi agenti sarà anche permesso.
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo il completamento della terapia. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto.

Criteri di esclusione

• Controindicazione medica o anatomica a una qualsiasi delle modalità di trattamento in studio (cistectomia radicale, radioterapia ablativa stereotassica, terapia con inibitori del checkpoint immunitario).
• Istologia non uroteliale (diversa da quella a cellule squamose pure, che è consentita) compreso adenocarcinoma puro, carcinoma a piccole cellule puro, sarcoma, linfoma, primitivo non genitourinario (ad es. colorettale).
• Malattia metastatica (cM1), definita come 1) linfonodi ≥ 1 cm sopra la biforcazione aortica (cM1a) o metastasi alle ossa, al cervello o a qualsiasi sito viscerale (cM1b). I pazienti con un singolo linfonodo retroperitoneale ingrossato saranno idonei con una biopsia linfonodale adeguatamente eseguita che non mostri malattia metastatica o con una scansione PET che mostri assenza di avidità di FDG.
• Secondo tumore maligno primario, eccetto: 1) carcinoma prostatico non metastatico (cM0), 2) carcinoma endometriale non metastatico (cM0), 3) carcinoma cutaneo non melanoma, 4) carcinoma a cellule squamose cervicali in situ, 4) qualsiasi stadio AJCC I/II o tumore maligno primitivo confinato all'organo per il quale il paziente è stato sottoposto a trattamento curativo ed è stato senza evidenza di malattia per tre anni.
• Precedente radioterapia pelvica.
• Malattia autoimmune che rende il paziente non idoneo per ICI.
• Trattamento con qualsiasi agente immunosoppressore entro 14 giorni dall'ingresso nello studio, esclusi corticosteroidi topici o inalatori o steroidi sostitutivi del surrene.
• Malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi.
• Infezione da HIV, a meno che non sia stabile alla HAART con conta dei CD4+ > 400.
• I soggetti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali per il trattamento del cancro oggetto di studio.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ad atezolizumab, avelumab, durvalumab, nivolumab, pembrolizumab o altri agenti utilizzati nello studio.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca (diversa dalla fibrillazione atriale/flutter atriale) o malattie psichiatriche/situazioni sociali che, a parere dello sperimentatore , limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio.
• I soggetti non devono essere in gravidanza o in allattamento a causa della possibilità di anomalie congenite e del potenziale di questo regime di danneggiare i lattanti.