Checkpoint-Inhibitor und Strahlentherapie bei voluminösem, knotenpositivem Blasenkrebs (CIRTiN-BC)

Einschlusskriterien

• Blasenkrebs, pathologisch bestätigt durch transurethrale Resektion eines Blasentumors (TURBT) oder durch Blasenbiopsie. Reines Urothel, Varianten des Urothels oder jeder Anteil von Plattenepithelkarzinomen sind zulässig. Fragen zur Eignung können durch Rücksprache mit der UTSW-Pathologie geklärt werden, eine formelle pathologische Überprüfung ist jedoch nicht erforderlich.
• Massive, klinisch knotenpositive Erkrankung (cN+), definiert als: 1) ein einzelner Lymphknoten im Beckenbereich mit einem größten Durchmesser von ≥ 1,5 cm im CT oder MRT; oder 2) mehrere Beckenlymphknoten ≥ 1 cm größter Durchmesser im CT oder MRT. Eine pathologische Bestätigung ist nicht erforderlich. Die Bildgebung zur Feststellung der Eignung darf nicht länger als 60 Tage vor der Registrierung für die Studie durchgeführt worden sein. Die Scans müssen vom einschreibenden Arzt persönlich überprüft werden. Für Bildgebungsstudien, die außerhalb von UT Southwestern durchgeführt wurden, ist eine Bildgebungsüberprüfung des Knotenstatus und die Abzeichnung durch den einschreibenden Prüfarzt erforderlich. Die Überprüfung und Abzeichnung durch einen UTSW-Radiologen ist in unklaren oder fraglichen Fällen optional, aber nicht obligatorisch.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1.
• Geeigneter Kandidat für eine radikale Zystektomie, wie vom behandelnden Urologen festgestellt.
• Geeigneter Kandidat für eine stereotaktische ablative Strahlentherapie, wie vom behandelnden Radioonkologen festgestellt.
• Der Patient soll beginnen oder befindet sich innerhalb von 1-3 Wochen nach Beginn einer von der FDA zugelassenen Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie, basierend auf der Unzulässigkeit für eine platinbasierte Downstaging-Chemotherapie (DCT) (Kohorte 1, wie unten beschrieben) oder dem Versagen, ein vollständiges klinisches Ansprechen zu erreichen zu platinbasiertem DCT (Kohorte 2, wie unten beschrieben).

Kohorte 1 (für Chemotherapie nicht geeignet) – entweder:

• Patient im Stadium der Bulky-cN+-Krankheit wie oben definiert, der medizinisch nicht für eine platinbasierte Chemotherapie geeignet ist oder nach angemessener und dokumentierter Beratung eine platinbasierte Chemotherapie ablehnt; oder
• Patient im Stadium der Bulky-cN+-Erkrankung wie oben definiert, medizinisch nicht geeignet für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie, mit PD-L1-positivem Tumor (gemäß der im FDA-Zulassungsetikett für den jeweiligen ICI-Wirkstoff beschriebenen Methodik)

Kohorte 2 (kein Ansprechen auf Chemotherapie) – eine der folgenden:

• Patient, anfänglich im Stadium einer massiven cN+-Krankheit wie oben definiert, mit radiologischer Progression nach zwei Zyklen platinbasierter DCT (gemäß RECIST 1.1-Kriterien: ≥20 % Zunahme des summierten Kurzachsendurchmessers sichtbarer Läsionen mit ≥ 5 mm absoluter Zunahme)
• Patientin, anfänglich im Stadium einer massiven cN+-Erkrankung wie oben definiert, die keine vollständige radiologische Remission nach drei oder vier Zyklen einer platinbasierten DCT erreicht (keine Abnahme aller vergrößerten Lymphknoten auf < 1 cm Kurzachsendurchmesser)
• Patient, der anfänglich mit einer massiven cN+-Krankheit wie oben definiert im Stadium war und nach einem oder zwei Zyklen einer platinbasierten DCT, die aufgrund einer Unverträglichkeit des Patienten abgebrochen wurde, kein vollständiges radiologisches Ansprechen erzielte
• Patient, bei dem zunächst keine massive cN+-Krankheit wie oben definiert vorliegt, der nach zwei oder mehr Zyklen einer platinbasierten DCT zu einer cN+-Krankheit wie oben definiert fortschreitet
• Zulässige Downstaging-Chemotherapieschemata sind Gemcitabin/Cisplatin (Gem/Cis), Gemcitabin/Carboplatin (Gem/Carbo) und Methotrexat/Vinblastin/Doxorubin/Cisplatin (MVAC, in jeder Dosierungsvariante).
• Zulässige Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind die von der FDA für Platin-ungeeigneten (Kohorte 1) oder Platin-refraktären (Kohorte 2) Blasenkrebs zugelassenen: Atezolizumab oder Pembrolizumab für Kohorte 1; Atezolizumab, Avelumab, Nivolumab oder Pembrolizumab für Kohorte 2. Wenn zusätzliche Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Anti-PD1, Anti-PD-L1 und/oder Anti-CTLA4) während der Studie zur Anwendung bei fortgeschrittenem Urothelkarzinom zugelassen sind, diese Mittel wird auch erlaubt sein.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 90 Tage nach Abschluss der Therapie einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien

• Medizinische oder anatomische Kontraindikation für eine der Studienbehandlungsmodalitäten (radikale Zystektomie, stereotaktische ablative Strahlentherapie, Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie).
• Nicht-urotheliale Histologie (außer reinen Plattenepithelkarzinomen, die zulässig sind) einschließlich reinem Adenokarzinom, reinem kleinzelligem Karzinom, Sarkom, Lymphom, nicht-urogenitalem Primärtumor (z. kolorektal).
• Metastasierende (cM1) Krankheit, definiert als 1) Lymphknoten ≥ 1 cm über der Aortenbifurkation (cM1a) oder Metastasen in Knochen, Gehirn oder einer anderen viszeralen Stelle (cM1b). Patienten mit einem einzelnen vergrößerten retroperitonealen Lymphknoten kommen mit einer adäquat durchgeführten Lymphknotenbiopsie in Frage, die keine metastatische Erkrankung zeigt, oder mit einem PET-Scan, der das Fehlen einer FDG-Avidität zeigt.
• Zweite primäre Malignität, außer: 1) nicht metastasiertem (cM0) Prostatakrebs, 2) nicht metastasiertem (cM0) Endometriumkrebs, 3) nicht-melanozytärem Hautkrebs, 4) zervikalem Plattenepithelkarzinom in situ, 4) jedem AJCC-Stadium I/II oder organbegrenzte primäre Malignität, für die der Patient sich einer kurativen Behandlung unterzogen hat und seit drei Jahren ohne Anzeichen einer Krankheit ist.
• Vorherige Beckenstrahlentherapie.
• Autoimmunerkrankung, die den Patienten für ICI ungeeignet macht.
• Behandlung mit einem beliebigen Immunsuppressivum innerhalb von 14 Tagen nach Studieneintritt, ausgenommen topische oder inhalative Kortikosteroide oder Nebennierenersatzsteroide.
• Dialysepflichtige Nierenerkrankung im Endstadium.
• HIV-Infektion, sofern nicht stabil auf HAART mit CD4+-Zahl > 400.
• Die Probanden dürfen keine anderen Prüfpräparate zur Behandlung des untersuchten Krebses erhalten.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, Nivolumab, Pembrolizumab oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen (außer Vorhofflimmern/Vorhofflattern) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die nach Meinung des Prüfarztes auftreten , würde die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken.
• Die Probanden dürfen aufgrund der Möglichkeit angeborener Anomalien und der Möglichkeit, stillende Säuglinge zu schädigen, nicht schwanger sein oder stillen.