Checkpoint-hämmare och strålbehandling vid skrymmande, nodpositiv blåscancer (CIRTiN-BC)

Inklusionskriterier

• Blåscancer, patologiskt bekräftad vid transuretral resektion av blåstumör (TURBT) eller på blåsbiopsi. Ren urothelial, variant urotelial eller vilken som helst andel av skivepitelcancer är tillåtna. Frågor om behörighet kan lösas genom samråd med UTSW patologi men formell patologisk granskning krävs inte.
• Skrymmande, kliniskt nodpositiv sjukdom (cN+) definierad som: 1) en enda bäckenlymfkörtel med ≥ 1,5 cm största diameter på CT eller MRI; eller 2) flera bäckenlymfkörtlar ≥ 1 cm största diameter på CT eller MRT. Patologisk bekräftelse krävs inte. Bildtagning för att fastställa behörighet måste ha erhållits högst 60 dagar före provregistrering. Skanningarna måste granskas personligen av den inskrivna läkaren. För avbildningsstudier som erhållits utanför UT Southwestern krävs bildgenomgång av nodstatus och avskrivning av den inskrivande utredaren. Granskning och avskrivning av en UTSW-radiolog är valfritt i tvetydiga eller tvivelaktiga fall, men är inte obligatoriskt.
• Ålder ≥ 18 år.
• ECOG prestandastatus 0-1.
• Lämplig kandidat för radikal cystektomi, enligt bedömning av den behandlande urologen.
• Lämplig kandidat för stereotaktisk ablativ strålbehandling, enligt bedömning av den behandlande strålningsonkologen.
• Patienten är planerad att påbörja eller är inom 1-3 veckor efter påbörjad behandling med FDA-godkänd immunkontrollpunktshämmare baserat på olämplighet att få platinabaserad nedstegskemoterapi (DCT) (Kohort 1, enligt nedan) eller misslyckande att uppnå kliniskt fullständigt svar till platinabaserad DCT (Kohort 2, som beskrivs nedan).

Kohort 1 (inte kvalificerad för kemoterapi) - någon av:

• patient i iscensatt med skrymmande cN+-sjukdom enligt definitionen ovan, medicinskt olämplig att få någon platinabaserad kemoterapi eller, efter lämplig och dokumenterad rådgivning, vägrar att få någon platinabaserad kemoterapi; eller
• patient i stadium med skrymmande cN+-sjukdom enligt definitionen ovan, medicinskt olämplig att få cisplatinbaserad kemoterapi, med PD-L1-positiv tumör (enligt metod som beskrivs i FDA-godkännandeetiketten för respektive ICI-medel)

Kohort 2 (kemoterapi som inte svarar) - något av:

• patient, initialt stadiet med skrymmande cN+-sjukdom enligt definitionen ovan, med radiologisk progression efter två cykler av platinabaserad DCT (enligt RECIST 1.1-kriterier: ≥20 % ökning av den summerade kortaxeldiametern för synliga lesioner med ≥ 5 mm absolut ökning)
• patient, initialt i stadium med skrymmande cN+-sjukdom enligt definitionen ovan, som misslyckas med att uppnå radiologiskt fullständigt svar efter tre eller fyra cykler av platinabaserad DCT (misslyckande hos alla förstorade lymfkörtlar att minska till < 1 cm kortaxeldiameter)
• patient, initialt i stadium med skrymmande cN+-sjukdom enligt definitionen ovan, misslyckas med att uppnå radiologiskt fullständigt svar efter en eller två cykler av platinabaserad DCT som avbröts på grund av patientintolerans
• patient, initialt inte i iscensatt med skrymmande cN+-sjukdom enligt definitionen ovan, som utvecklas till cN+-sjukdom enligt definitionen ovan efter två eller flera cykler av platinabaserad DCT
• Tillåtna nedsänkande kemoterapiregimer är gemcitabin/cisplatin (gem/cis), gemcitabin/karboplatin (gem/carbo) och metotrexat/vinblastin/doxorubin/cisplatin (MVAC, i valfri dosvariant).
• Tillåtna immunkontrollpunktshämmare är de som är godkända av FDA för platina-olämplig (kohort 1) eller platina-refraktär (kohort 2) blåscancer: atezolizumab eller pembrolizumab för kohort 1; atezolizumab, avelumab, nivolumab eller pembrolizumab för kohort 2. Om ytterligare immunkontrollpunktshämmare (anti-PD1, anti-PD-L1 och/eller anti-CTLA4) medel godkänns för användning vid avancerad uroteliala karcinom under studien kommer också att tillåtas.
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i 90 dagar efter avslutad terapi. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier

• Medicinsk eller anatomisk kontraindikation för någon av studiens behandlingsmodaliteter (radikal cystektomi, stereotaktisk ablativ strålbehandling, behandling med immunkontrollpunktshämmare).
• Icke-urotelial histologi (annat än rena skivepitelceller, vilket är tillåtet) inklusive rent adenokarcinom, rent småcelligt karcinom, sarkom, lymfom, icke-genitourinära primära (t.ex. kolorektal).
• Metastaserande (cM1) sjukdom, definierad som 1) lymfkörtlar ≥ 1 cm ovanför aortabifurkationen (cM1a), eller metastaser till ben, hjärna eller något visceralt ställe (cM1b). Patienter med en enda förstorad retroperitoneal lymfkörtel kommer att vara berättigade till en adekvat utförd lymfkörtelbiopsi som inte visar någon metastaserande sjukdom eller med en PET-skanning som visar frånvaro av FDG-aviditet.
• Andra primär malignitet, förutom: 1) icke-metastaserande (cM0) prostatacancer, 2) icke-metastaserande (cM0) endometriecancer, 3) icke-melanom hudcancer, 4) livmoderhalscancer skivepitelcancer in situ, 4) valfritt AJCC-stadium I/II eller organbegränsad primär malignitet för vilken patienten har genomgått kurativ behandling och varit utan tecken på sjukdom i tre år.
• Tidigare bäckenstrålbehandling.
• Autoimmun sjukdom som gör patienten olämplig för ICI.
• Behandling med något immunsuppressivt medel inom 14 dagar efter att studien påbörjats, exklusive topikala eller inhalerade kortikosteroider eller binjure-ersättningssteroider.
• Slutstadiet av njursjukdom som kräver dialys.
• HIV-infektion, såvida den inte är stabil på HAART med CD4+-antal > 400.
• Försökspersoner kanske inte får några andra undersökningsmedel för behandling av cancern som studeras.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som atezolizumab, avelumab, durvalumab, nivolumab, pembrolizumab eller andra medel som används i studien.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi (annat än förmaksflimmer/förmaksfladder), eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som enligt utredarens uppfattning , skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Försökspersoner får inte vara gravida eller ammande på grund av risken för medfödda avvikelser och risken för denna behandling att skada ammande spädbarn.