Inhibitor kontrolního bodu a radiační terapie u objemné rakoviny močového měchýře s pozitivními uzly (CIRTiN-BC)

Kritéria pro zařazení

• Rakovina močového měchýře potvrzená patologicky při transuretrální resekci tumoru močového měchýře (TURBT) nebo při biopsii močového měchýře. Čistý uroteliální, variantní uroteliální nebo jakýkoli podíl spinocelulárního karcinomu jsou povoleny. Otázky týkající se způsobilosti mohou být vyřešeny konzultací s patologem UTSW, ale formální patologické přezkoumání není vyžadováno.
• Objemné, klinicky pozitivní onemocnění (cN+) definované jako: 1) jediná pánevní lymfatická uzlina s největším průměrem ≥ 1,5 cm na CT nebo MRI; nebo 2) mnohočetné pánevní lymfatické uzliny ≥ 1 cm největší průměr na CT nebo MRI. Patologické potvrzení není vyžadováno. Snímky pro stanovení způsobilosti musí být získány ne více než 60 dní před registrací do zkušební verze. Skenování musí osobně zkontrolovat zapisující lékař. U zobrazovacích studií získaných mimo UT Southwestern je vyžadováno zobrazení stavu uzlu a odsouhlasení registrujícím zkoušejícím. Kontrola a odhlášení radiologem UTSW je volitelné v nejednoznačných nebo sporných případech, ale není povinné.
• Věk ≥ 18 let.
• Stav výkonu ECOG 0-1.
• Vhodný kandidát pro radikální cystektomii, jak určí ošetřující urolog.
• Vhodný kandidát pro stereotaktickou ablativní radioterapii, jak určí ošetřující radiační onkolog.
• U pacienta je plánováno zahájení nebo během 1–3 týdnů od zahájení léčby inhibitorem imunitního kontrolního bodu schválené FDA na základě nezpůsobilosti k léčbě downstagingovou chemoterapií (DCT) na bázi platiny (Kohorta 1, jak je podrobně uvedeno níže) nebo nedosažení úplné klinické odpovědi na DCT na bázi platiny (Kohorta 2, jak je podrobně popsáno níže).

Kohorta 1 (nevhodná pro chemoterapii) – buď:

• pacient ve stádiu objemného cN+ onemocnění, jak je definováno výše, z lékařského hlediska nezpůsobilý k podávání jakékoli chemoterapie na bázi platiny nebo, po vhodném a zdokumentovaném poradenství, odmítá jakoukoli chemoterapii na bázi platiny; nebo
• pacient ve stádiu objemného cN+ onemocnění, jak je definováno výše, z lékařského hlediska nezpůsobilý k chemoterapii na bázi cisplatiny, s PD-L1 pozitivním nádorem (podle metodiky popsané na schvalovacím štítku FDA pro příslušnou látku ICI)

Kohorta 2 (chemoterapie nereagující) – některý z:

• pacient, zpočátku ve stádiu s objemným cN+ onemocněním, jak je definováno výše, s radiologickou progresí po dvou cyklech DCT na bázi platiny (podle kritéria RECIST 1.1: ≥20% zvýšení součtu průměru viditelných lézí v krátké ose s absolutním zvýšením ≥ 5 mm)
• pacient, zpočátku ve stádiu objemného cN+ onemocnění, jak je definováno výše, u kterého se nepodařilo dosáhnout kompletní radiologické odpovědi po třech nebo čtyřech cyklech DCT na bázi platiny (selhání všech zvětšených lymfatických uzlin při zmenšení na < 1 cm průměr krátké osy)
• pacient, původně ve stádiu s objemným onemocněním cN+, jak je definováno výše, nedosáhl radiologické kompletní odpovědi po jednom nebo dvou cyklech DCT na bázi platiny, které byly přerušeny kvůli nesnášenlivosti pacienta
• pacient, který zpočátku nebyl ve stádiu s objemným onemocněním cN+, jak je definováno výše, který progreduje do onemocnění cN+, jak je definováno výše, po dvou nebo více cyklech DCT na bázi platiny
• Povolené režimy downstagingu chemoterapie jsou gemcitabin/cisplatina (gem/cis), gemcitabin/karboplatina (gem/karbo) a methotrexát/vinblastin/doxorubin/cisplatina (MVAC, v jakékoli dávkové variantě).
• Povolené inhibitory imunitního kontrolního bodu jsou ty, které FDA schválila pro rakovinu močového měchýře nezpůsobilou k platině (Kohorta 1) nebo refrakterní na platinu (Kohorta 2): atezolizumab nebo pembrolizumab pro kohortu 1; atezolizumab, avelumab, nivolumab nebo pembrolizumab pro kohortu 2. Pokud jsou během studie schváleny další látky inhibitory imunitního kontrolního bodu (anti-PD1, anti-PD-L1 a/nebo anti-CTLA4) pro použití u pokročilého uroteliálního karcinomu, bude také povoleno.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 90 dnů po ukončení terapie. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení

• Lékařská nebo anatomická kontraindikace kterékoli ze studijních léčebných modalit (radikální cystektomie, stereotaktická ablativní radioterapie, terapie inhibitorem imunitního kontrolního bodu).
• Neuroteliální histologie (jiná než čistá skvamózní buňka, která je povolena) včetně čistého adenokarcinomu, čistého malobuněčného karcinomu, sarkomu, lymfomu, negenitourinárního primárního (např. kolorektální).
• Metastatické (cM1) onemocnění, definované jako 1) lymfatické uzliny ≥ 1 cm nad aortální bifurkací (cM1a), nebo metastázy do kosti, mozku nebo jakéhokoli viscerálního místa (cM1b). Pacienti s jednou zvětšenou retroperitoneální lymfatickou uzlinou budou způsobilí s adekvátně provedenou biopsií lymfatické uzliny, která neprokáže žádné metastatické onemocnění, nebo s PET skenem prokazujícím absenci avidity FDG.
• Druhá primární malignita, kromě: 1) nemetastatického (cM0) karcinomu prostaty, 2) nemetastatického (cM0) karcinomu endometria, 3) nemelanomového karcinomu kůže, 4) cervikálního spinocelulárního karcinomu in situ, 4) jakéhokoli stadia AJCC I/II nebo orgánově ohraničená primární malignita, pro kterou pacient podstoupil kurativní léčbu a po dobu tří let byl bez známek onemocnění.
• Předchozí radiační terapie pánve.
• Autoimunitní onemocnění, které činí pacienta nezpůsobilým pro ICI.
• Léčba jakýmkoli imunosupresivním činidlem do 14 dnů od vstupu do studie, s výjimkou topických nebo inhalačních kortikosteroidů nebo steroidů pro náhradu nadledvin.
• Onemocnění ledvin v konečném stádiu vyžadující dialýzu.
• Infekce HIV, pokud není stabilní na HAART s počtem CD4+ > 400.
• Subjekty nemusí dostávat žádná další zkoumaná činidla pro léčbu studované rakoviny.
• Alergické reakce v anamnéze připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako atezolizumab, avelumab, durvalumab, nivolumab, pembrolizumab nebo jiná činidla použitá ve studii.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie (jiná než fibrilace síní / flutter síní) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které podle názoru zkoušejícího , by omezilo dodržování studijních požadavků.
• Subjekty nesmějí být těhotné nebo kojící kvůli možnosti vrozených abnormalit a potenciálu tohoto režimu poškodit kojené děti.