Pevonedistat 和 Pembrolizumab 用于治疗 dMMR/MSI-H 转移性或局部晚期不可切除实体瘤

纳入标准：

• 18 岁或以上的患者
• 患者必须患有转移性或局部晚期无法切除的实体瘤

• 通过以下三种方法之一确定的错配修复 (dMMR) 或微卫星不稳定性高 (MSI-H) 缺陷的肿瘤：

  • 免疫组织化学通过完全丧失 MLH1、PMS2、MSH2 或 MSH6 确定 dMMR
  • 聚合酶链反应 (PCR) 在 > 30% 的测试微卫星上确定微卫星不稳定性
  • 下一代确定的 MSI-H 基于多个微卫星的不稳定性，由特定的下一代测序面板确定
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 或 1
• 血红蛋白 >= 8 g/dL（可输血以达到此阈值）
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,500/mm^3
• 血小板计数 >= 100,000/mm^3
• 白蛋白 > 2.7 克/分升
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)，吉尔伯特综合征患者除外。 如果直接胆红素 =< 3 x 直接胆红素的 ULN，则吉尔伯特综合征患者可以入组
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 3.0 x ULN
• 肌酐清除率 >= 30 mL/min，根据 MD Anderson 标准，自动实验室计算

• 只要符合以下标准，就可以考虑人类免疫缺陷病毒（HIV）患者：

  • CD4 计数 > 350 个细胞/mm^3
  • 检测不到病毒载量
  • 无获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 定义的机会性感染病史

• 女性患者：

  • 筛查访视前已绝经至少 1 年，或
  • 已通过手术绝育，或者如果它们具有生育潜力：
  • 同意同时实施 1 种高效避孕方法和 1 种额外有效（屏障）避孕方法，从签署知情同意书到最后一次服用研究药物后 4 个月（不应使用女用和男用避孕套一起），或
  • 同意实行真正的禁欲，前提是这符合受试者的首选和通常的生活方式。 （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法]戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法。）

• 男性患者，即使进行了手术绝育（即输精管切除术后状态），他们：

  • 同意在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后的 4 个月内采取有效的屏障避孕措施（不应同时使用女用和男用避孕套），或
  • 同意实行真正的禁欲，前提是这符合受试者的首选和通常的生活方式。 （定期禁欲 [例如，女性伴侣的日历、排卵、症状热、排卵后方法] 戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法。）
• 在执行任何不属于标准医疗护理的研究相关程序之前，必须给出自愿的书面同意，并理解患者可以随时撤回同意，而不影响未来的医疗护理

• 通过影像学进展证明基于抗 PD1/L1 治疗期间或之后的先前进展。 应通过并发肿瘤标志物（例如癌胚抗原）或循环肿瘤脱氧核糖核酸 [ctDNA] 升高，或临床症状进展，或短间隔重复影像学确认进展来排除假性进展的可能性。 （如果不确定患者是否符合资格，请与研究主要研究者 [PI] 讨论）

  • 必须接受至少 2 剂 PD1/PD-L1 抑制剂
  • 在治疗期间或最后一次治疗后 2 个月内出现疾病进展
• 通过治疗研究者或研究 PI 的实体瘤免疫修饰反应评估标准 (iRECIST) 版本 (v)1.1 可测量的疾病
• 肿瘤可以进行活检并且患者愿意在治疗前和治疗期间接受强制性肿瘤活检（除非研究 PI 批准例外）
• 治疗医师判断的预期寿命 >= 12 周

排除标准：

• 在任何研究药物首次给药前 4 周内接受任何研究药物治疗
• 研究者认为可能会干扰研究程序完成的任何严重的医学或精神疾病
• 活动性不受控制的感染或严重的传染病，如严重的肺炎、脑膜炎或败血症
• 任何研究药物首次给药前 14 天内的大手术或研究期间的预定手术
• 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，符合本试验的条件
• 与癌症无关的危及生命的疾病
• 患有无法控制的凝血病或出血性疾病的患者

• 已知乙型肝炎表面抗原血清阳性或已知或疑似活动性丙型肝炎感染

  • 注意：乙型肝炎核心抗体分离阳性的患者（即乙型肝炎表面抗原阴性和乙型肝炎表面抗体阴性的患者）必须检测不到乙型肝炎病毒载量。 如果丙型肝炎病毒载量检测不到，则可以纳入丙型肝炎抗体阳性的患者
• 已知的肝硬化或严重的既往肝功能损害

• 已知的心肺疾病定义为：

  • 不稳定型心绞痛；
  • 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] III 级或 IV 级）；
  • 首次给药前 6 个月内发生过心肌梗塞 (MI)（筛选前 6 个月以上患有缺血性心脏病（例如 ACS、MI 和/或血运重建并且没有心脏症状的患者可以入组）；
  • 症状性心肌病；

  • 有临床意义的心律失常：

    • 多形性心室颤动或尖端扭转型室性心动过速病史，
    • 永久性心房颤动 [a fib]，定义为连续心房颤动 >= 6 个月，
    • 持续性纤维性颤动，定义为持续性纤维性纤维颤动持续 > 7 天和/或需要在筛选前 4 周内复律，
    • 3 级纤维性颤动，在开始方案治疗后 6 个月内，定义为有症状且医学上未完全控制，以及
    • 阵发性纤维性颤动或 < Gr 3 纤维性纤维性颤动至少 6 个月的患者允许入组，前提是他们的心率控制在稳定的治疗方案中。
  • 需要药物治疗的临床显着肺动脉高压
• 不受控制的高血压（即收缩压 >= 160 毫米汞柱，舒张压 >= 100 毫米汞柱）
• 延长的频率校正 QT (QTc) 间隔 >= 500 毫秒，根据机构指南计算
• 通过超声心动图或放射性核素血管造影评估，左心室射血分数 (LVEF) < 50%
• 已知的中度至重度慢性阻塞性肺病、间质性肺病和肺纤维化
• 已知的中枢神经系统 (CNS) 受累，除非通过手术或放射治疗得到控制，并且在上次局部治疗后 3 个月内没有进展
• 在任何研究药物首次给药前 14 天内，对其他恶性疾病进行全身抗肿瘤治疗或放疗
• 处于哺乳期和哺乳期的女性患者，或在筛选期间血清妊娠试验阳性或首次研究药物给药前第 1 天尿妊娠试验阳性
• 打算在本研究过程中或接受最后一剂研究药物后 4 个月捐献卵子 (ova) 的女性患者
• 打算在本研究过程中或接受最后一剂研究药物后 4 个月捐献精子的男性患者
• 已知对研究药物过敏
• 先前治疗的残留不良事件（内分泌病或脱发或化疗引起的神经病除外）尚未解决至 0-1 级
• 与之前的免疫检查点治疗相关的严重不良免疫相关不良事件（3 级或 4 级），这些不良事件有症状且需要延长免疫抑制时间（> 6 周）