Pevonedistat og Pembrolizumab til behandling af dMMR/MSI-H metastatisk eller lokalt avanceret uoperabel solid tumor

Inklusionskriterier:

• Patienter 18 år eller ældre
• Patienter skal have metastatisk eller lokalt fremskreden, ikke-operabel solid tumor

• Tumor, der er mangelfuld i mismatch reparation (dMMR) eller mikrosatellit ustabilitet høj (MSI-H) som bestemt ved en af ​​tre metoder:

  • Immunhistokemi bestemte dMMR ved fuldstændigt tab af MLH1, PMS2, MSH2 eller MSH6
  • Polymerasekædereaktion (PCR) bestemte mikrosatellit-ustabilitet ved > 30 % af testede mikrosatellitter
  • Næste generations bestemt MSI-H baseret på ustabilitet ved flere mikrosatellitter som bestemt af det specifikke næste generations sekventeringspanel
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1
• Hæmoglobin >= 8 g/dL (kan transfundere for at nå denne tærskel)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mm^3
• Blodpladetal >= 100.000/mm^3
• Albumin > 2,7 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) undtagen hos patienter med Gilberts syndrom. Patienter med Gilberts syndrom kan tilmeldes, hvis direkte bilirubin =< 3 x ULN af det direkte bilirubin
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 3,0 x ULN
• Kreatininclearance >= 30 ml/min i henhold til MD Anderson standard, automatiseret laboratorieberegning

• Patienter med human immundefektvirus (HIV) kan overvejes, så længe de opfylder følgende kriterier:

  • CD4-antal > 350 celler/mm^3
  • Uopdagelig viral belastning
  • Ingen historie med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infektioner

• Kvindelige patienter, der:

  • Er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER hvis de er i den fødedygtige alder:
  • Accepter at praktisere 1 yderst effektiv metode og 1 yderligere effektiv (barriere) præventionsmetode på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kondomer til kvinder og mænd bør ikke anvendes sammen), eller
  • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermisk, post-ovulation metoder] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder.)

• Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status post-vasektomi), som:

  • Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen), eller
  • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, postovulationsmetoder for den kvindelige partner] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder.)
• Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket kan trækkes tilbage af patienten til enhver tid uden at det berører fremtidig lægebehandling

• Påvist tidligere progression på eller efter anti-PD1/L1-baseret terapi ved radiografisk progression. Potentialet for psuedoprogression bør udelukkes ved samtidig tumormarkør (f.eks. carcinoembryonalt antigen) eller cirkulerende tumordeoxyribonukleinsyre [ctDNA]-stigning eller klinisk symptomprogression eller gentagen billeddannelse med kort interval, der bekræfter progression. (hvis du er usikker på, om patienten opfylder berettigelsen, bedes du diskutere med undersøgelsens hovedinvestigator [PI])

  • Skal have modtaget mindst 2 doser af en PD1/PD-L1-hæmmer
  • Progressiv sygdom enten under behandlingen eller inden for 2 måneder efter sidste dosis af behandlingen
• Målbar sygdom ved immunmodificeret responsevalueringskriterier i solide tumorer (iRECIST) version (v)1.1 af behandlende investigator eller undersøgelses-PI
• Tumor, der er tilgængelig for biopsi, og patienten er villig til at gennemgå obligatoriske tumorbiopsier ved for- og efterbehandling (medmindre undtagelse givet af undersøgelses PI)
• Forventet levetid >= 12 uger vurderet af behandlende læge

Ekskluderingskriterier:

• Behandling med eventuelle forsøgsprodukter inden for 4 uger før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel
• Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsesprocedurer
• Aktiv ukontrolleret infektion eller alvorlig infektionssygdom, såsom svær lungebetændelse, meningitis eller septikæmi
• Større operation inden for 14 dage før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel eller en planlagt operation i undersøgelsesperioden
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentialet til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg
• Livstruende sygdom uden relation til kræft
• Patienter med ukontrolleret koagulopati eller blødningsforstyrrelse

• Kendt hepatitis B overfladeantigen seropositivt eller kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C-infektion

  • Bemærk: Patienter, der har isoleret positivt hepatitis B-kerneantistof (dvs. i omgivelserne med negativt hepatitis B-overfladeantigen og negativt hepatitis B-overfladeantistof), skal have en upåviselig hepatitis B-viral belastning. Patienter, der har positivt hepatitis C-antistof, kan inkluderes, hvis de har en upåviselig hepatitis C-virusbelastning
• Kendt levercirrose eller alvorlig eksisterende leverinsufficiens

• Kendt hjerte-lungesygdom defineret som:

  • Ustabil angina;
  • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV);
  • Myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før første dosis (patienter, der havde iskæmisk hjertesygdom såsom (ACS), MI og/eller revaskularisering mere end 6 måneder før screening, og som er uden hjertesymptomer, kan tilmeldes);
  • Symptomatisk kardiomyopati;

  • Klinisk signifikant arytmi:

    • Anamnese med polymorf ventrikulær fibrillation eller torsade de pointes,
    • Permanent atrieflimren [a fib], defineret som kontinuerlig fib i >= 6 måneder,
    • Vedvarende fib, defineret som vedvarende fib, der varer > 7 dage og/eller kræver cardioversion i de 4 uger før screening,
    • Grad 3 a fib, inden for 6 måneder efter start af protokolbehandling, defineret som symptomatisk og ufuldstændigt kontrolleret medicinsk, og
    • Patienter med paroxysmal a fib eller < Gr 3 a fib i en periode på mindst 6 måneder har tilladelse til at indskrive, forudsat at deres frekvens er kontrolleret på et stabilt regime.
  • Klinisk signifikant pulmonal hypertension, der kræver farmakologisk behandling
• Ukontrolleret højt blodtryk (dvs. systolisk blodtryk >= 160 mm Hg, diastolisk blodtryk >= 100 mm Hg)
• Forlænget hastighedskorrigeret QT (QTc) interval >= 500 msek, beregnet i henhold til institutionelle retningslinjer
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % vurderet ved ekkokardiogram eller radionuklid angiografi
• Kendt moderat til svær kronisk obstruktiv lungesygdom, interstitiel lungesygdom og lungefibrose
• Kendt involvering af centralnervesystemet (CNS), medmindre det kontrolleres med kirurgi eller strålebehandling og har ikke vist nogen progression over 3 måneder fra sidste lokale modalitetsbehandling
• Systemisk antineoplastisk behandling eller strålebehandling for andre maligne tilstande inden for 14 dage før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel
• Kvindelige patienter, der både ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Kvindelige patienter, der har til hensigt at donere æg (æg) i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
• Mandlige patienter, der har til hensigt at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
• Kendt overfølsomhed over for en eller flere undersøgelsesmidler
• Resterende bivirkninger fra tidligere behandling (bortset fra endokrinopatier eller alopeci eller neuropati på grund af kemoterapi), som ikke er forsvundet til grad 0-1
• Alvorlige uønskede immunrelaterede uønskede hændelser (grad 3 eller 4) med tidligere immunkontrolpunktsbehandling, som var symptomatiske og krævede forlænget immunsuppression (> 6 uger)