Певонедистат и пембролизумаб для лечения метастатической или местно-распространенной неоперабельной солидной опухоли dMMR/MSI-H

Критерии включения:

• Пациенты 18 лет и старше
• Пациенты должны иметь метастатическую или местнораспространенную нерезектабельную солидную опухоль.

• Опухоль с недостаточной репарацией несоответствия (dMMR) или высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H), определяемая одним из трех методов:

  • Иммуногистохимия определяла dMMR по полной потере MLH1, PMS2, MSH2 или MSH6.
  • Полимеразная цепная реакция (ПЦР) определила нестабильность микросателлитов у> 30% протестированных микросателлитов.
  • Определенный MSI-H следующего поколения на основе нестабильности на нескольких микроспутниках, как определено конкретной панелью секвенирования следующего поколения
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Гемоглобин >= 8 г/дл (для достижения этого порога можно переливать)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3
• Альбумин > 2,7 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), за исключением пациентов с синдромом Жильбера. Пациенты с синдромом Жильбера могут быть включены в исследование, если прямой билирубин <3 x ВГН прямого билирубина.
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3,0 x ВГН
• Клиренс креатинина >= 30 мл/мин по стандарту MD Anderson, автоматический лабораторный расчет

• Пациентов с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) можно рассматривать, если они соответствуют следующим критериям:

  • Количество CD4 > 350 клеток/мм^3
  • Неопределяемая вирусная нагрузка
  • Отсутствие в анамнезе синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), определяющего оппортунистические инфекции

• Пациенты женского пола, которые:

  • Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
  • Хирургически стерильны, ИЛИ Если они способны к деторождению:
  • Согласен применять 1 высокоэффективный метод и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод контрацепции одновременно, с момента подписания информированного согласия до 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (использование женских и мужских презервативов не допускается). вместе) или
  • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции.)

• Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. состояние после вазэктомии), которые:

  • Согласитесь практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (женские и мужские презервативы не должны использоваться вместе), или
  • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши] абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции.)
• Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.

• Продемонстрировано предшествующее прогрессирование во время или после терапии на основе анти-PD1/L1 с помощью рентгенологического прогрессирования. Потенциал псевдопрогрессии должен быть исключен при одновременном повышении онкомаркера (например, карциноэмбрионального антигена) или циркулирующей опухолевой дезоксирибонуклеиновой кислоты [цДНК], или прогрессировании клинических симптомов, или повторных визуализационных исследованиях с короткими интервалами, подтверждающих прогрессирование. (если вы не уверены, соответствует ли пациент критериям, обсудите это с главным исследователем исследования [PI])

  • Должен получить не менее 2 доз ингибитора PD1/PD-L1.
  • Прогрессирование заболевания либо во время терапии, либо в течение 2 месяцев после последней дозы терапии
• Измеряемое заболевание с помощью иммуномодифицированных критериев оценки ответа в солидных опухолях (iRECIST), версия (v) 1.1, путем лечения исследователя или исследования PI
• Опухоль, доступная для биопсии, и пациент готов пройти обязательную биопсию опухоли до лечения и во время лечения (если только исключение не предусмотрено PI исследования)
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 12 недель по оценке лечащего врача

Критерий исключения:

• Лечение любыми исследуемыми продуктами в течение 4 недель до первой дозы любого исследуемого препарата
• Любое серьезное медицинское или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению процедур исследования.
• Активная неконтролируемая инфекция или тяжелое инфекционное заболевание, такое как тяжелая пневмония, менингит или септицемия.
• Серьезная операция в течение 14 дней до первой дозы любого исследуемого препарата или плановая операция в течение периода исследования.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.
• Опасное для жизни заболевание, не связанное с раком
• Пациенты с неконтролируемой коагулопатией или нарушением свертываемости крови

• Известный серопозитивный поверхностный антиген гепатита В или известная или подозреваемая активная инфекция гепатита С

  • Примечание. Пациенты с изолированными положительными антителами к коровому гепатиту В (т. е. в условиях отрицательного поверхностного антигена гепатита В и отрицательных поверхностных антител к гепатиту В) должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку гепатита В. Пациенты с положительными антителами к гепатиту С могут быть включены, если у них неопределяемая вирусная нагрузка гепатита С.
• Известный цирроз печени или тяжелая ранее существовавшая печеночная недостаточность

• Известное сердечно-легочное заболевание, определяемое как:

  • Нестабильная стенокардия;
  • Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]);
  • Инфаркт миокарда (ИМ) в течение 6 месяцев до введения первой дозы (могут быть зачислены пациенты с ишемической болезнью сердца, такой как (ОКС), ИМ и/или реваскуляризация, более чем за 6 месяцев до скрининга и без сердечных симптомов);
  • Симптоматическая кардиомиопатия;

  • Клинически значимая аритмия:

    • История полиморфной фибрилляции желудочков или torsade de pointes,
    • Постоянная фибрилляция предсердий [фибрилляция], определяемая как непрерывная фибрилляция в течение >= 6 месяцев,
    • Стойкая фибрилляция, определяемая как устойчивая фибрилляция, продолжающаяся > 7 дней и/или требующая кардиоверсии в течение 4 недель до скрининга,
    • Фиб 3 степени a в течение 6 месяцев после начала терапии по протоколу, определяемый как симптоматический и не полностью контролируемый с медицинской точки зрения, и
    • Пациенты с пароксизмальной формой аритмии или фибрилляцией менее Гр 3 в течение периода не менее 6 месяцев допускаются к включению в исследование при условии, что их частота контролируется на стабильном режиме.
  • Клинически значимая легочная гипертензия, требующая фармакологической терапии
• Неконтролируемое высокое кровяное давление (например, систолическое артериальное давление >= 160 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление >= 100 мм рт. ст.)
• Удлиненный интервал QT (QTc) с поправкой на частоту >= 500 мс, рассчитанный в соответствии с институциональными рекомендациями
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным эхокардиограммы или радионуклидной ангиографии
• Известное хроническое обструктивное заболевание легких средней и тяжелой степени, интерстициальное заболевание легких и легочный фиброз
• Известное поражение центральной нервной системы (ЦНС), если оно не контролируется хирургическим вмешательством или лучевой терапией, и не продемонстрировало прогрессирования в течение 3 месяцев после последней местной терапии.
• Системная противоопухолевая терапия или лучевая терапия других злокачественных состояний в течение 14 дней до первой дозы любого исследуемого препарата.
• Пациенты женского пола, которые кормят грудью и кормят грудью, или имеют положительный тест на беременность в сыворотке крови в период скрининга или положительный тест мочи на беременность в 1-й день перед первой дозой исследуемого препарата.
• Пациенты женского пола, которые намереваются стать донорами яйцеклеток (яйцеклеток) в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Пациенты мужского пола, которые намереваются стать донорами спермы в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Известная гиперчувствительность к исследуемому(ым) агенту(ам)
• Остаточные нежелательные явления после предшествующей терапии (кроме эндокринопатий, алопеции или невропатии, вызванной химиотерапией), которые не разрешились до степени 0–1.
• Серьезные нежелательные явления, связанные с иммунитетом (степень 3 или 4) на фоне предшествующей терапии иммунологическими контрольными точками, которые были симптоматическими и требовали длительной иммуносупрессии (> 6 недель)