Pevonedistat e Pembrolizumab per il trattamento del tumore solido non resecabile metastatico o localmente avanzato dMMR/MSI-H

Criterio di inclusione:

• Pazienti di età pari o superiore a 18 anni
• I pazienti devono avere un tumore solido non resecabile metastatico o localmente avanzato

• Tumore carente nella riparazione del disadattamento (dMMR) o alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) come determinato da uno dei tre metodi:

  • L'immunoistochimica ha determinato il dMMR per perdita completa di MLH1, PMS2, MSH2 o MSH6
  • La reazione a catena della polimerasi (PCR) ha determinato l'instabilità dei microsatelliti a > 30% dei microsatelliti testati
  • MSI-H determinato di nuova generazione in base all'instabilità su più microsatelliti come determinato dallo specifico pannello di sequenziamento di nuova generazione
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1
• Emoglobina >= 8 g/dL (possono essere trasfuse per raggiungere questa soglia)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mm^3
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3
• Albumina > 2,7 g/dL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert. I pazienti con sindrome di Gilbert possono arruolarsi se bilirubina diretta = < 3 x ULN della bilirubina diretta
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 3,0 x ULN
• Clearance della creatinina >= 30 ml/min secondo lo standard MD Anderson, calcolo di laboratorio automatizzato

• I pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) possono essere presi in considerazione purché soddisfino i seguenti criteri:

  • Conta CD4 > 350 cellule/mm^3
  • Carica virale non rilevabile
  • Nessuna storia di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) che definisce infezioni opportunistiche

• Pazienti di sesso femminile che:

  • Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
  • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE Se sono in età fertile:
  • Accetta di praticare 1 metodo altamente efficace e 1 metodo contraccettivo aggiuntivo efficace (barriera), allo stesso tempo, dal momento della firma del consenso informato fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (i preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme), o
  • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [p. es., il calendario, l'ovulazione, i metodi sintotermici, post-ovulazione], i soli spermicidi e l'amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili.)

• Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato post-vasectomia), che:

  • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (i preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme), o
  • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulativi per la partner femminile] ritiro, solo spermicidi e amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili.)
• Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche

• Progressione precedente dimostrata durante o dopo terapia basata su anti-PD1/L1 mediante progressione radiografica. La possibilità di pseudoprogressione deve essere esclusa da un marcatore tumorale concomitante (ad esempio l'antigene carcinoembrionale) o dall'aumento dell'acido desossiribonucleico tumorale circolante [ctDNA], o dalla progressione dei sintomi clinici o dalla ripetizione dell'imaging a breve intervallo che conferma la progressione. (in caso di dubbi sull'idoneità del paziente, discutere con il ricercatore principale dello studio [PI])

  • Deve aver ricevuto almeno 2 dosi di un inibitore PD1/PD-L1
  • Malattia progressiva durante la terapia o entro 2 mesi dall'ultima dose di terapia
• Malattia misurabile mediante criteri di valutazione della risposta immunitaria modificata nei tumori solidi (iRECIST) versione (v) 1.1 trattando lo sperimentatore o il PI dello studio
• Tumore accessibile alla biopsia e il paziente è disposto a sottoporsi a biopsie tumorali obbligatorie prima e durante il trattamento (salvo eccezione concessa dal PI dello studio)
• Aspettativa di vita >= 12 settimane secondo il giudizio del medico curante

Criteri di esclusione:

• Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio
• Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento delle procedure dello studio
• Infezione attiva incontrollata o malattia infettiva grave, come polmonite grave, meningite o setticemia
• Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio o intervento chirurgico programmato durante il periodo di studio
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio
• Malattia potenzialmente letale non correlata al cancro
• Pazienti con coagulopatia incontrollata o disturbi della coagulazione

• Sieropositivo per l'antigene di superficie dell'epatite B noto o infezione da epatite C attiva nota o sospetta

  • Nota: i pazienti che hanno un anticorpo core dell'epatite B positivo isolato (ovvero, nel contesto dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo e dell'anticorpo di superficie dell'epatite B negativo) devono avere una carica virale dell'epatite B non rilevabile. I pazienti con anticorpi anti-epatite C positivi possono essere inclusi se hanno una carica virale dell'epatite C non rilevabile
• Cirrosi epatica nota o grave compromissione epatica preesistente

• Malattia cardiopolmonare nota definita come:

  • Angina instabile;
  • Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association [NYHA] Classe III o IV);
  • Infarto miocardico (IM) entro 6 mesi prima della prima dose (i pazienti che avevano una cardiopatia ischemica come (ACS), IM e/o rivascolarizzazione superiore a 6 mesi prima dello screening e che sono senza sintomi cardiaci possono arruolarsi);
  • cardiomiopatia sintomatica;

  • Aritmia clinicamente significativa:

    • Storia di fibrillazione ventricolare polimorfa o torsione di punta,
    • Fibrillazione atriale permanente [a fib], definita come una fibrillazione atriale continua per >= 6 mesi,
    • Fib persistente, definita come fibrillazione sostenuta che dura > 7 giorni e/o richiede cardioversione nelle 4 settimane precedenti lo screening,
    • Grado 3 a fibrillazione atriale, entro 6 mesi dall'inizio della terapia del protocollo, definita come sintomatica e non completamente controllata dal punto di vista medico, e
    • I pazienti con fibrillazione atriale parossistica o <Gr 3 fibrillazione atriale per un periodo di almeno 6 mesi possono arruolarsi a condizione che la loro frequenza sia controllata con un regime stabile.
  • Ipertensione polmonare clinicamente significativa che richiede terapia farmacologica
• Ipertensione incontrollata (cioè pressione sistolica >= 160 mm Hg, pressione diastolica >= 100 mm Hg)
• Intervallo QT (QTc) corretto in frequenza prolungato >= 500 msec, calcolato secondo le linee guida istituzionali
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% valutata mediante ecocardiogramma o angiografia con radionuclidi
• Malattia polmonare ostruttiva cronica da moderata a grave, malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare note
• Coinvolgimento noto del sistema nervoso centrale (SNC) a meno che non sia controllato con chirurgia o radioterapia e non abbia dimostrato progressione oltre 3 mesi dall'ultima modalità di terapia locale
• Terapia antineoplastica sistemica o radioterapia per altre condizioni maligne entro 14 giorni prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio
• Pazienti di sesso femminile che sono sia in allattamento che in allattamento o che hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening o un test di gravidanza sulle urine positivo il giorno 1 prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Pazienti di sesso femminile che intendono donare ovuli (ovuli) durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio
• Pazienti di sesso maschile che intendono donare lo sperma durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio
• Ipersensibilità nota a uno o più agenti dello studio
• Eventi avversi residui della terapia precedente (diversi da endocrinopatie o alopecia o neuropatia dovute a chemioterapia) che non si sono risolti al grado 0-1
• Eventi avversi avversi gravi correlati al sistema immunitario (grado 3 o 4) con precedente terapia del checkpoint immunitario, che erano sintomatici e richiedevano un'immunosoppressione prolungata (> 6 settimane)