Pevonedistat och Pembrolizumab för behandling av dMMR/MSI-H metastaserad eller lokalt avancerad icke-opererbar fast tumör

Inklusionskriterier:

• Patienter 18 år eller äldre
• Patienter måste ha metastaserad eller lokalt avancerad inoperabel solid tumör

• Tumör som är bristfällig i felmatchningsreparation (dMMR) eller mikrosatellitinstabilitet hög (MSI-H) enligt en av tre metoder:

  • Immunhistokemi bestämde dMMR genom fullständig förlust av MLH1, PMS2, MSH2 eller MSH6
  • Polymeraskedjereaktion (PCR) bestämde mikrosatellitinstabilitet vid > 30 % av testade mikrosatelliter
  • Nästa generations bestämda MSI-H baserat på instabilitet vid flera mikrosatelliter som bestäms av nästa generations specifika sekvenseringspanel
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1
• Hemoglobin >= 8 g/dL (kan ge transfusion för att uppnå denna tröskel)
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500/mm^3
• Trombocytantal >= 100 000/mm^3
• Albumin > 2,7 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) förutom hos patienter med Gilberts syndrom. Patienter med Gilberts syndrom kan registreras om direkt bilirubin =< 3 x ULN för direkt bilirubin
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) =< 3,0 x ULN
• Kreatininclearance >= 30 ml/min enligt MD Anderson standard, automatisk laboratorieberäkning

• Patienter med humant immunbristvirus (HIV) kan övervägas så länge de uppfyller följande kriterier:

  • CD4-antal > 350 celler/mm^3
  • Odetekterbar virusmängd
  • Ingen historia av förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-definierande opportunistiska infektioner

• Kvinnliga patienter som:

  • Är postmenopausala i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER
  • Är kirurgiskt sterila, ELLER om de är i fertil ålder:
  • Gå med på att praktisera 1 mycket effektiv metod och 1 ytterligare effektiv (barriär) preventivmetod samtidigt, från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet (kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans), eller
  • Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, post-ägglossningsmetoder] abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedel.)

• Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status efter vasektomi), som:

  • Gå med på att använda effektiva barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och fram till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet (kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans), eller
  • Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder för den kvinnliga partnern] abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla metoder för preventivmedel.)
• Frivilligt skriftligt samtycke måste ges före genomförandet av en studierelaterad procedur som inte ingår i standardsjukvård, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av patienten när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård

• Påvisade tidigare progression på eller efter anti-PD1/L1-baserad terapi genom radiografisk progression. Potentialen för pseudoprogression bör uteslutas genom samtidig tumörmarkör (till exempel karcinoembryonalt antigen) eller cirkulerande tumördeoxiribonukleinsyra [ctDNA]-förhöjning, eller klinisk symtomprogression, eller kortintervall upprepad avbildning som bekräftar progression. (om du är osäker på om patienten uppfyller kraven, diskutera med studiens huvudutredare [PI])

  • Måste ha fått minst 2 doser av en PD1/PD-L1-hämmare
  • Progressiv sjukdom antingen under terapi eller inom 2 månader efter sista terapidos
• Mätbar sjukdom med immunmodifierade svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (iRECIST) version (v)1.1 av behandlande utredare eller studie-PI
• Tumör som är tillgänglig för biopsi och patienten är villig att genomgå obligatoriska tumörbiopsier vid förbehandling och under behandling (såvida inte undantag beviljats ​​av studie PI)
• Förväntad livslängd >= 12 veckor enligt bedömning av behandlande läkare

Exklusions kriterier:

• Behandling med eventuella prövningsprodukter inom 4 veckor före den första dosen av något studieläkemedel
• All allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom som, enligt utredarens åsikt, potentiellt skulle kunna störa genomförandet av studieprocedurer
• Aktiv okontrollerad infektion eller allvarlig infektionssjukdom, såsom svår lunginflammation, meningit eller septikemi
• Större operation inom 14 dagar före den första dosen av något studieläkemedel eller en planerad operation under studieperioden
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning
• Livshotande sjukdom som inte är relaterad till cancer
• Patienter med okontrollerad koagulopati eller blödningsrubbning

• Känd hepatit B-ytantigen seropositiv eller känd eller misstänkt aktiv hepatit C-infektion

  • Obs: Patienter som har isolerat positiv hepatit B-kärnantikropp (d.v.s. i en miljö med negativ hepatit B-ytantigen och negativ hepatit B-ytaantikropp) måste ha en odetekterbar virusmängd för hepatit B. Patienter som har positiv hepatit C-antikropp kan inkluderas om de har en odetekterbar virusmängd för hepatit C
• Känd levercirros eller allvarlig redan existerande leverfunktionsnedsättning

• Känd hjärt- och lungsjukdom definierad som:

  • Instabil angina;
  • Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass III eller IV);
  • Myokardinfarkt (MI) inom 6 månader före första dosen (patienter som hade ischemisk hjärtsjukdom såsom (ACS), MI och/eller revaskularisering mer än 6 månader före screening och som inte har hjärtsymtom kan registreras);
  • Symtomatisk kardiomyopati;

  • Kliniskt signifikant arytmi:

    • Historik av polymorft ventrikelflimmer eller torsade de pointes,
    • Permanent förmaksflimmer [en fib], definierad som kontinuerlig fib i >= 6 månader,
    • Ihållande fib, definierad som ihållande fib som varar > 7 dagar och/eller kräver elkonvertering under de fyra veckorna före screening,
    • Grad 3 a fib, inom 6 månader efter påbörjad protokollbehandling, definierad som symptomatisk och ofullständigt kontrollerad medicinskt, och
    • Patienter med paroxysmal fib eller < Gr 3 a fib under en period av minst 6 månader tillåts inskrivas under förutsättning att deras frekvens kontrolleras på en stabil regim.
  • Kliniskt signifikant pulmonell hypertension som kräver farmakologisk terapi
• Okontrollerat högt blodtryck (d.v.s. systoliskt blodtryck >= 160 mm Hg, diastoliskt blodtryck >= 100 mm Hg)
• Förlängt frekvenskorrigerat QT (QTc)-intervall >= 500 msek, beräknat enligt institutionella riktlinjer
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % bedömd med ekokardiogram eller radionuklidangiografi
• Känd måttlig till svår kronisk obstruktiv lungsjukdom, interstitiell lungsjukdom och lungfibros
• Känd inblandning i centrala nervsystemet (CNS) såvida det inte kontrolleras med kirurgi eller strålbehandling och inte har visat någon progression under 3 månader från senaste lokala modalitetsterapi
• Systemisk antineoplastisk behandling eller strålbehandling för andra maligna tillstånd inom 14 dagar före den första dosen av något studieläkemedel
• Kvinnliga patienter som både ammar och ammar eller har ett positivt serumgraviditetstest under screeningsperioden eller ett positivt uringraviditetstest dag 1 före första dosen av studieläkemedlet
• Kvinnliga patienter som har för avsikt att donera ägg (ägg) under studiens gång eller 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.
• Manliga patienter som har för avsikt att donera spermier under studiens gång eller 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.
• Känd överkänslighet mot ett eller flera studiemedel
• Återstående biverkningar från tidigare behandling (andra än endokrinopatier eller alopeci eller neuropati på grund av kemoterapi) som inte har försvunnit till grad 0-1
• Allvarliga negativa immunrelaterade biverkningar (grad 3 eller 4) med tidigare immunkontrollpunktsbehandling, som var symtomatiska och krävde förlängd immunsuppression (> 6 veckor)