Pevonedistat e Pembrolizumab para o tratamento de dMMR/MSI-H metastático ou tumor sólido irressecável localmente avançado

Critério de inclusão:

• Pacientes com 18 anos ou mais
• Os pacientes devem ter tumor sólido irressecável metastático ou localmente avançado

• Tumor que é deficiente no reparo de incompatibilidade (dMMR) ou alta instabilidade de microssatélite (MSI-H), conforme determinado por um dos três métodos:

  • Imuno-histoquímica determinou dMMR por perda completa de MLH1, PMS2, MSH2 ou MSH6
  • A reação em cadeia da polimerase (PCR) determinou a instabilidade do microssatélite em > 30% dos microssatélites testados
  • MSI-H determinado pela próxima geração com base na instabilidade em vários microssatélites, conforme determinado pelo painel de sequenciamento específico da próxima geração
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Hemoglobina >= 8 g/dL (pode transfundir para atingir este limite)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mm^3
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3
• Albumina > 2,7 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN), exceto em pacientes com síndrome de Gilbert. Pacientes com síndrome de Gilbert podem se inscrever se bilirrubina direta = < 3 x LSN da bilirrubina direta
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) = < 3,0 x LSN
• Depuração de creatinina >= 30 mL/min de acordo com o padrão MD Anderson, cálculo laboratorial automatizado

• Os pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) podem ser considerados desde que atendam aos seguintes critérios:

  • Contagem de CD4 > 350 células/mm^3
  • Carga viral indetectável
  • Sem história de infecções oportunistas definidoras da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)

• Pacientes do sexo feminino que:

  • Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
  • Sejam cirurgicamente estéreis, OU Se tiverem potencial para engravidar:
  • Concordar em praticar 1 método altamente eficaz e 1 método adicional eficaz (barreira) de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos femininos e masculinos não devem ser usados juntos) ou
  • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, sintomas sintotérmicos, métodos pós-ovulação] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos aceitáveis ​​de contracepção.)

• Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:

  • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos femininos e masculinos não devem ser usados ​​juntos) ou
  • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulatórios para a parceira] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis.)
• O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros

• Progressão anterior demonstrada durante ou após terapia baseada em anti-PD1/L1 por progressão radiográfica. O potencial para pseudoprogressão deve ser excluído por marcador tumoral concomitante (por exemplo, antígeno carcinoembrionário) ou elevação do ácido desoxirribonucléico [ctDNA] tumoral circulante, progressão de sintomas clínicos ou imagens repetidas em intervalos curtos confirmando a progressão. (se não tiver certeza se o paciente atende à elegibilidade, discuta com o investigador principal do estudo [PI])

  • Deve ter recebido pelo menos 2 doses de um inibidor de PD1/PD-L1
  • Doença progressiva durante a terapia ou dentro de 2 meses após a última dose da terapia
• Doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta imunomodificados em Tumores Sólidos (iRECIST) versão (v)1.1 por tratamento do investigador ou PI do estudo
• Tumor que é acessível para biópsia e o paciente está disposto a submeter-se a biópsias de tumor obrigatórias no pré-tratamento e durante o tratamento (a menos que haja exceção concedida pelo estudo PI)
• Expectativa de vida >= 12 semanas conforme avaliado pelo médico assistente

Critério de exclusão:

• Tratamento com quaisquer produtos experimentais dentro de 4 semanas antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo
• Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, potencialmente interferir na conclusão dos procedimentos do estudo
• Infecção ativa descontrolada ou doença infecciosa grave, como pneumonia grave, meningite ou septicemia
• Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo ou uma cirurgia programada durante o período do estudo
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Doença com risco de vida não relacionada ao câncer
• Pacientes com coagulopatia não controlada ou distúrbio hemorrágico

• Soropositivo conhecido para antígeno de superfície da hepatite B ou infecção ativa conhecida ou suspeita por hepatite C

  • Nota: Os pacientes que têm anticorpo nuclear positivo isolado para hepatite B (isto é, no cenário de antígeno de superfície negativo para hepatite B e anticorpo negativo para hepatite B) devem ter uma carga viral indetectável para hepatite B. Pacientes com anticorpo positivo para hepatite C podem ser incluídos se tiverem carga viral indetectável para hepatite C
• Cirrose hepática conhecida ou insuficiência hepática grave pré-existente

• Doença cardiopulmonar conhecida definida como:

  • Angina instável;
  • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV);
  • Infarto do miocárdio (IM) dentro de 6 meses antes da primeira dose (pacientes que tiveram doença isquêmica do coração, como (ACS), MI e/ou revascularização superior a 6 meses antes da triagem e que não apresentam sintomas cardíacos podem se inscrever);
  • cardiomiopatia sintomática;

  • Arritmia clinicamente significativa:

    • História de fibrilação ventricular polimórfica ou torsade de pointes,
    • Fibrilação atrial permanente [uma fibrilação], definida como uma fibrilação contínua por >= 6 meses,
    • Uma fibrilação persistente, definida como uma fibrilação sustentada com duração > 7 dias e/ou requerendo cardioversão nas 4 semanas anteriores à triagem,
    • Fib grau 3, dentro de 6 meses após o início da terapia de protocolo, definida como sintomática e incompletamente controlada clinicamente, e
    • Pacientes com a fib paroxística ou < Gr 3 a fib por um período de pelo menos 6 meses podem se inscrever, desde que sua taxa seja controlada em um regime estável.
  • Hipertensão pulmonar clinicamente significativa que requer terapia farmacológica
• Pressão arterial alta não controlada (isto é, pressão arterial sistólica >= 160 mm Hg, pressão arterial diastólica >= 100 mm Hg)
• Intervalo QT corrigido de frequência prolongada (QTc) >= 500 ms, calculado de acordo com as diretrizes institucionais
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% avaliada por ecocardiograma ou angiografia com radionuclídeos
• Doença pulmonar obstrutiva crônica moderada a grave conhecida, doença pulmonar intersticial e fibrose pulmonar
• Envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC), a menos que seja controlado com cirurgia ou radioterapia e não tenha demonstrado progressão ao longo de 3 meses desde a última modalidade de terapia local
• Terapia antineoplásica sistêmica ou radioterapia para outras condições malignas dentro de 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo
• Pacientes do sexo feminino que estão amamentando e amamentando ou tiveram um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem ou um teste de gravidez positivo na urina no dia 1 antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Pacientes do sexo feminino que pretendem doar óvulos (óvulos) durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo
• Pacientes do sexo masculino que pretendem doar esperma durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo
• Hipersensibilidade conhecida ao(s) agente(s) do estudo
• Eventos adversos residuais da terapia anterior (exceto endocrinopatias ou alopecia ou neuropatia devido à quimioterapia) que não foram resolvidos para grau 0-1
• Eventos adversos graves relacionados ao sistema imunológico (grau 3 ou 4) com terapia de ponto de controle imunológico anterior, que eram sintomáticos e requeriam imunossupressão prolongada (> 6 semanas)