Pevonedistat en Pembrolizumab voor de behandeling van dMMR/MSI-H gemetastaseerde of lokaal gevorderde inoperabele vaste tumor

Inclusiecriteria:

• Patiënten van 18 jaar of ouder
• Patiënten moeten een gemetastaseerde of lokaal gevorderde inoperabele solide tumor hebben

• Tumor die deficiënt is in mismatch repair (dMMR) of microsatellite instability high (MSI-H) zoals bepaald door een van de volgende drie methoden:

  • Immunohistochemie bepaalde dMMR door volledig verlies van MLH1, PMS2, MSH2 of MSH6
  • Polymerasekettingreactie (PCR) bepaalde instabiliteit van microsatelliet bij > 30% van de geteste microsatellieten
  • Door de volgende generatie bepaalde MSI-H op basis van instabiliteit bij meerdere microsatellieten zoals bepaald door het specifieke sequencing-paneel van de volgende generatie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1
• Hemoglobine >= 8 g/dL (kan transfuseren om deze drempel te bereiken)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/mm^3
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3
• Albumine > 2,7 g/dL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), behalve bij patiënten met het syndroom van Gilbert. Patiënten met het syndroom van Gilbert kunnen worden ingeschreven als direct bilirubine =< 3 x ULN van het directe bilirubine
• Alanine-aminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) =< 3,0 x ULN
• Creatinineklaring >= 30 ml/min volgens MD Anderson-standaard, geautomatiseerde laboratoriumberekening

• Patiënten met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) kunnen in aanmerking komen zolang ze aan de volgende criteria voldoen:

  • CD4-telling > 350 cellen/mm^3
  • Ondetecteerbare virale belasting
  • Geen voorgeschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) definiërende opportunistische infecties

• Vrouwelijke patiënten die:

  • Postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, OF
  • Zijn chirurgisch steriel, OF Als ze zwanger kunnen worden:
  • Spreek af om tegelijkertijd 1 zeer effectieve methode en 1 aanvullende effectieve (barrière)methode van anticonceptie toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (vrouwen- en mannencondooms mogen niet worden gebruikt samen), of
  • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. Kalender, ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethoden] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)

• Mannelijke patiënten, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), die:

  • Akkoord gaan met het toepassen van effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (condooms voor vrouwen en mannen mogen niet samen worden gebruikt), of
  • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)
• Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg

• Aangetoonde eerdere progressie op of na op anti-PD1/L1 gebaseerde therapie door radiografische progressie. Het potentieel voor pseudoprogressie moet worden uitgesloten door gelijktijdige tumormarker (bijvoorbeeld carcino-embryonaal antigeen) of verhoging van circulerend tumordeoxyribonucleïnezuur [ctDNA], of progressie van klinische symptomen, of beeldvorming met korte tussenpozen die progressie bevestigt. (als u niet zeker weet of de patiënt in aanmerking komt, bespreek dit dan met de hoofdonderzoeker van de studie [PI])

  • Moet ten minste 2 doses van een PD1/PD-L1-remmer hebben gekregen
  • Progressieve ziekte tijdens de behandeling of binnen 2 maanden na de laatste dosis van de behandeling
• Meetbare ziekte door immuungemodificeerde Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (iRECIST) versie (v)1.1 door behandelend onderzoeker of studie PI
• Tumor die toegankelijk is voor biopsie en de patiënt is bereid om verplichte tumorbiopten te ondergaan bij voorbehandeling en tijdens de behandeling (tenzij uitzondering toegestaan ​​door studie PI)
• Levensverwachting >= 12 weken zoals beoordeeld door behandelend arts

Uitsluitingscriteria:

• Behandeling met eventuele onderzoeksproducten binnen 4 weken vóór de eerste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel
• Elke ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de voltooiing van de studieprocedures zou kunnen verstoren
• Actieve ongecontroleerde infectie of ernstige infectieziekte, zoals ernstige longontsteking, meningitis of bloedvergiftiging
• Grote operatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van een studiegeneesmiddel of een geplande operatie tijdens de studieperiode
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie
• Levensbedreigende ziekte die geen verband houdt met kanker
• Patiënten met ongecontroleerde coagulopathie of bloedingsstoornis

• Bekende hepatitis B-oppervlakte-antigeen seropositieve of bekende of vermoede actieve hepatitis C-infectie

  • Opmerking: Patiënten die een positief hepatitis B-kernantilichaam hebben geïsoleerd (d.w.z. in de setting van negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen en negatief hepatitis B-oppervlakte-antilichaam) moeten een niet-detecteerbare hepatitis B-virale belasting hebben. Patiënten met positieve hepatitis C-antilichamen kunnen worden opgenomen als ze een niet-detecteerbare hepatitis C-virale belasting hebben
• Bekende levercirrose of ernstige reeds bestaande leverfunctiestoornis

• Bekende cardiopulmonale ziekte gedefinieerd als:

  • Instabiele angina;
  • Congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV);
  • Myocardinfarct (MI) binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis (patiënten met een ischemische hartziekte zoals een (ACS), MI en/of revascularisatie meer dan 6 maanden vóór de screening en die geen hartsymptomen hebben, kunnen worden ingeschreven);
  • Symptomatische cardiomyopathie;

  • Klinisch significante aritmie:

    • Geschiedenis van polymorfe ventriculaire fibrillatie of torsade de pointes,
    • Permanent atriumfibrilleren [a fib], gedefinieerd als continu atriumfibrilleren gedurende >= 6 maanden,
    • Aanhoudende fib, gedefinieerd als een aanhoudende fib die > 7 dagen aanhoudt en/of cardioversie vereist in de 4 weken voorafgaand aan de screening,
    • Graad 3 a fib, binnen 6 maanden na aanvang van de protocoltherapie, gedefinieerd als symptomatisch en medisch onvolledig onder controle, en
    • Patiënten met paroxysmale a fib of < Gr 3 a fib gedurende een periode van ten minste 6 maanden mogen worden ingeschreven, op voorwaarde dat hun frequentie onder controle wordt gehouden met een stabiel regime.
  • Klinisch significante pulmonale hypertensie die farmacologische therapie vereist
• Ongecontroleerde hoge bloeddruk (d.w.z. systolische bloeddruk >= 160 mm Hg, diastolische bloeddruk >= 100 mm Hg)
• Verlengd frequentie-gecorrigeerd QT (QTc)-interval >= 500 msec, berekend volgens de richtlijnen van de instelling
• Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals beoordeeld door echocardiogram of radionuclide-angiografie
• Bekende matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte, interstitiële longziekte en longfibrose
• Bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS), tenzij gecontroleerd met chirurgie of bestralingstherapie en er is geen progressie aangetoond gedurende 3 maanden na de laatste lokale modaliteitstherapie
• Systemische antineoplastische therapie of radiotherapie voor andere kwaadaardige aandoeningen binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel
• Vrouwelijke patiënten die zowel borstvoeding geven als borstvoeding geven of een positieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode of een positieve urinezwangerschapstest op dag 1 vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Vrouwelijke patiënten die van plan zijn eicellen (eicellen) te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en)
• Mannelijke patiënten die van plan zijn sperma te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en)
• Bekende overgevoeligheid voor een studiemiddel(en)
• Resterende bijwerkingen van eerdere therapie (anders dan endocrinopathieën of alopecia of neuropathie als gevolg van chemotherapie) die niet zijn verdwenen tot graad 0-1
• Ernstige ongunstige immuungerelateerde bijwerkingen (graad 3 of 4) bij eerdere immuuncontrolepunttherapie, die symptomatisch waren en de immunosuppressie moesten verlengen (> 6 weken)