Pevonedistat a pembrolizumab pro léčbu dMMR/MSI-H metastatického nebo lokálně pokročilého neresekovatelného solidního nádoru

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti starší 18 let
• Pacienti musí mít metastatický nebo lokálně pokročilý neresekovatelný solidní nádor

• Nádor, u kterého chybí oprava chybného párování (dMMR) nebo vysoká nestabilita mikrosatelitů (MSI-H), jak je stanoveno jednou ze tří metod:

  • Imunohistochemie stanovila dMMR úplnou ztrátou MLH1, PMS2, MSH2 nebo MSH6
  • Polymerázová řetězová reakce (PCR) určila nestabilitu mikrosatelitů u > 30 % testovaných mikrosatelitů
  • Nová generace určená MSI-H na základě nestability na více mikrosatelitech, jak byla určena specifickým sekvenačním panelem nové generace
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Hemoglobin >= 8 g/dl (k dosažení tohoto prahu může být transfuzí)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3
• Albumin > 2,7 g/dl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normy (ULN) s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem. Pacienti s Gilbertovým syndromem se mohou zapsat, pokud přímý bilirubin = < 3 x ULN přímého bilirubinu
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 3,0 x ULN
• Clearance kreatininu >= 30 ml/min podle standardu MD Andersona, automatizovaný laboratorní výpočet

• Pacienti s virem lidské imunodeficience (HIV) mohou být zvažováni, pokud splňují následující kritéria:

  • Počet CD4 > 350 buněk/mm^3
  • Nedetekovatelná virová nálož
  • Žádná historie oportunních infekcí definujících syndrom získané imunodeficience (AIDS).

• Pacientky, které:

  • jsou postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
  • Jsou chirurgicky sterilní, NEBO pokud jsou ve fertilním věku:
  • Souhlasíte s tím, že budete praktikovat 1 vysoce účinnou metodu a 1 další účinnou (bariérovou) metodu antikoncepce, a to současně od podpisu informovaného souhlasu do 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (neměly by se používat ženské a mužské kondomy společně), popř
  • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce.)

• Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), kteří:

  • souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého období léčby ve studii a po dobu 4 měsíců po poslední dávce hodnoceného léku (ženské a mužské kondomy by neměly být používány společně), nebo
  • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce.)
• Před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, musí být udělen dobrovolný písemný souhlas s tím, že pacient může souhlas kdykoli odvolat, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.

• Prokázaná předchozí progrese při léčbě založené na anti-PD1/L1 nebo po ní pomocí radiografické progrese. Potenciál pseudoprogrese by měl být vyloučen souběžným nádorovým markerem (např. karcinoembryonální antigen) nebo zvýšením cirkulující nádorové deoxyribonukleové kyseliny [ctDNA] nebo progresí klinických příznaků nebo krátkým intervalem opakovaných zobrazení potvrzujících progresi. (pokud si nejste jisti, zda pacient splňuje způsobilost, prodiskutujte to s hlavním zkoušejícím studie [PI])

  • Musí dostat alespoň 2 dávky inhibitoru PD1/PD-L1
  • Progresivní onemocnění buď během terapie nebo do 2 měsíců od poslední dávky terapie
• Měřitelné onemocnění pomocí imunitně modifikovaných kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (iRECIST) verze (v)1.1 léčbou zkoušejícího nebo studie PI
• Nádor, který je dostupný pro biopsii a pacient je ochoten podstoupit povinné biopsie nádoru před léčbou a během léčby (pokud není výjimka udělena studií PI)
• Očekávaná délka života >= 12 týdnů podle posouzení ošetřujícího lékaře

Kritéria vyloučení:

• Léčba jakýmikoli hodnocenými produkty během 4 týdnů před první dávkou jakéhokoli studovaného léku
• Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení postupů studie
• Aktivní nekontrolovaná infekce nebo závažné infekční onemocnění, jako je těžký zápal plic, meningitida nebo septikémie
• Velká operace během 14 dnů před první dávkou jakéhokoli studovaného léku nebo plánovaná operace během období studie
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu
• Život ohrožující onemocnění nesouvisející s rakovinou
• Pacienti s nekontrolovanou koagulopatií nebo poruchou krvácení

• Známý séropozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo známá nebo suspektní aktivní infekce hepatitidy C

  • Poznámka: Pacienti, kteří mají izolovanou pozitivní jádrovou protilátku proti hepatitidě B (tj. s negativním povrchovým antigenem hepatitidy B a negativní povrchovou protilátkou proti hepatitidě B), musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž hepatitidy B. Pacienti, kteří mají pozitivní protilátky proti hepatitidě C, mohou být zahrnuti, pokud mají nedetekovatelnou virovou nálož hepatitidy C
• Známá jaterní cirhóza nebo těžká preexistující porucha jater

• Známé kardiopulmonální onemocnění definované jako:

  • Nestabilní angina pectoris;
  • městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] třída III nebo IV);
  • Infarkt myokardu (IM) během 6 měsíců před první dávkou (mohou se zapsat pacienti, kteří měli ischemickou chorobu srdeční, jako je (AKS), IM a/nebo revaskularizaci déle než 6 měsíců před screeningem a kteří jsou bez srdečních příznaků);
  • Symptomatická kardiomyopatie;

  • Klinicky významná arytmie:

    • Anamnéza polymorfní ventrikulární fibrilace nebo torsade de pointes,
    • Permanentní fibrilace síní [a fib], definovaná jako kontinuální fib po dobu >= 6 měsíců,
    • Perzistentní fib, definovaná jako trvalá fib trvající > 7 dní a/nebo vyžadující kardioverzi během 4 týdnů před screeningem,
    • Stupeň 3 a fib, do 6 měsíců od zahájení protokolární terapie, definovaný jako symptomatický a neúplně kontrolovaný lékařsky a
    • Pacienti s paroxysmálním a fib nebo < Gr 3 a fib po dobu alespoň 6 měsíců mohou být zařazeni za předpokladu, že jejich frekvence je kontrolována na stabilním režimu.
  • Klinicky významná plicní hypertenze vyžadující farmakologickou léčbu
• Nekontrolovaný vysoký krevní tlak (tj. systolický krevní tlak >= 160 mm Hg, diastolický krevní tlak >= 100 mm Hg)
• Prodloužený interval QT (QTc) s korekcí frekvence >= 500 ms, vypočtený podle institucionálních směrnic
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % podle echokardiogramu nebo radionuklidové angiografie
• Známé středně těžké až těžké chronické obstrukční plicní onemocnění, intersticiální plicní onemocnění a plicní fibróza
• Známé postižení centrálního nervového systému (CNS), pokud není kontrolováno chirurgickým zákrokem nebo radiační terapií a nevykazuje žádnou progresi během 3 měsíců od poslední lokální modality terapie
• Systémová antineoplastická léčba nebo radioterapie pro jiné maligní stavy během 14 dnů před první dávkou jakéhokoli studovaného léku
• Pacientky, které kojící a kojící, nebo mají pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu nebo pozitivní těhotenský test v moči 1. den před první dávkou studovaného léku
• Pacientky, které mají v úmyslu darovat vajíčka (vajíčka) v průběhu této studie nebo 4 měsíce po podání poslední dávky studovaného léku (léků)
• Pacienti mužského pohlaví, kteří mají v úmyslu darovat sperma v průběhu této studie nebo 4 měsíce po podání poslední dávky studovaného léku (léků)
• Známá přecitlivělost na studijní látku (látky)
• Reziduální nežádoucí příhody z předchozí léčby (jiné než endokrinopatie nebo alopecie nebo neuropatie v důsledku chemoterapie), které neustoupily na stupeň 0-1
• Závažné nepříznivé imunitní reakce (stupeň 3 nebo 4) s předchozí terapií kontrolními body imunity, které byly symptomatické a vyžadovaly prodloužení imunosuprese (> 6 týdnů)