Pevonedistaatti ja pembrolitsumabi dMMR/MSI-H:n metastaattisen tai paikallisesti edenneen ei-leikkauksellisen kiinteän kasvaimen hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• 18 vuotta täyttäneet potilaat
• Potilaalla on oltava metastaattinen tai paikallisesti edennyt ei-leikkauksellinen kiinteä kasvain

• Kasvain, jolta puuttuu yhteensopimattomuuden korjaus (dMMR) tai korkea mikrosatelliitin epävakaus (MSI-H) määritettynä jollakin kolmesta menetelmästä:

  • Immunohistokemia määritti dMMR:n MLH1:n, PMS2:n, MSH2:n tai MSH6:n täydellisellä häviämisellä
  • Polymeraasiketjureaktio (PCR) määritti mikrosatelliitin epävakauden > 30 %:ssa testatuista mikrosatelliiteista
  • Seuraavan sukupolven määritetty MSI-H, joka perustuu useiden mikrosatelliittien epävakauteen, joka on määritetty seuraavan sukupolven sekvensointipaneelissa
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1
• Hemoglobiini >= 8 g/dl (voi siirtää tämän kynnyksen saavuttamiseksi)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mm^3
• Verihiutaleiden määrä >= 100 000/mm^3
• Albumiini > 2,7 g/dl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) paitsi potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä. Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat voivat ilmoittautua, jos suora bilirubiini = < 3 x ULN suorasta bilirubiinista
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) = < 3,0 x ULN
• Kreatiniinipuhdistuma >= 30 ml/min MD Andersonin standardin mukaan, automaattinen laboratoriolaskenta

• Ihmisen immuunikatovirusta (HIV) sairastavia potilaita voidaan harkita, kunhan he täyttävät seuraavat kriteerit:

  • CD4-määrä > 350 solua/mm^3
  • Tuntematon viruskuorma
  • Ei aiemmin ollut hankitun immuunikatooireyhtymän (AIDS) määritteleviä opportunistisia infektioita

• Naispotilaat, jotka:

  • ovat postmenopausaalisilla vähintään 1 vuoden ennen seulontakäyntiä, TAI
  • ovat kirurgisesti steriilejä TAI jos he ovat hedelmällisessä iässä:
  • Sitoudut käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ja yhtä tehokasta (este)ehkäisymenetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen (naisten ja miesten kondomeja ei saa käyttää yhdessä), tai
  • Suostu harjoittelemaan todellista raittiutta, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Ajoittainen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)

• Miespotilaat, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli tila vasektomian jälkeen), jotka:

  • suostumaan käyttämään tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen (naisten ja miesten kondomeja ei saa käyttää yhdessä), tai
  • Suostu harjoittelemaan todellista raittiutta, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Jaksottainen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät naiskumppanille] vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja imetyksen aiheuttama kuukautiset eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)
• Vapaaehtoinen kirjallinen suostumus on annettava ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa tavanomaista lääketieteellistä hoitoa, sillä edellytyksellä, että potilas voi peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa.

• Aiempi eteneminen anti-PD1/L1-pohjaisen hoidon aikana tai sen jälkeen on osoitettu röntgenkuvauksella. Psuedoprogression mahdollisuus tulee sulkea pois samanaikaisella kasvainmarkkerilla (esimerkiksi karsinoembryonaalinen antigeeni) tai kasvaimen deoksiribonukleiinihapon [ctDNA] nousulla tai kliinisten oireiden etenemisellä tai lyhyen aikavälin toistuvalla kuvantamisella, joka vahvistaa etenemisen. (jos olet epävarma, täyttääkö potilas kelpoisuuden, keskustele tutkimuksen päätutkijan [PI] kanssa)

  • Hänen on täytynyt saada vähintään 2 annosta PD1/PD-L1-estäjää
  • Progressiivinen sairaus joko hoidon aikana tai 2 kuukauden sisällä viimeisestä hoitoannoksesta
• Mitattavissa oleva sairaus immuunivasteen arviointikriteereillä kiinteissä kasvaimissa (iRECIST) versio (v)1.1 hoitamalla tutkija tai tutkimuksen PI
• Kasvain, josta voidaan ottaa biopsia ja potilas on valmis ottamaan pakolliset kasvainbiopsiat ennen hoitoa ja hoidon aikana (ellei tutkimus PI salli poikkeusta)
• Elinajanodote >= 12 viikkoa hoitavan lääkärin arvioiden mukaan

Poissulkemiskriteerit:

• Hoito millä tahansa tutkimusvalmisteella 4 viikon sisällä ennen minkä tahansa tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta
• Mikä tahansa vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka voi tutkijan mielestä mahdollisesti häiritä tutkimustoimenpiteiden suorittamista
• Aktiivinen hallitsematon infektio tai vakava tartuntatauti, kuten vaikea keuhkokuume, aivokalvontulehdus tai septikemia
• Suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen minkä tahansa tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta tai suunniteltu leikkaus tutkimusjakson aikana
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.
• Henkeä uhkaava sairaus, joka ei liity syöpään
• Potilaat, joilla on hallitsematon koagulopatia tai verenvuotohäiriö

• Tunnettu hepatiitti B -pinta-antigeenin seropositiivinen tai tunnettu tai epäilty aktiivinen hepatiitti C -infektio

  • Huomautus: Potilailla, joilla on eristetty positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine (eli negatiivisen hepatiitti B -pinta-antigeenin ja negatiivisen hepatiitti B -pinnan vasta-aineen taustalla), hepatiitti B -viruskuormituksen on oltava havaitsematon. Potilaat, joilla on positiivinen C-hepatiittivasta-aine, voidaan ottaa mukaan, jos heillä on havaitsematon C-hepatiittiviruskuorma
• Tunnettu maksakirroosi tai vakava aiempi maksan vajaatoiminta

• Tunnettu sydän-keuhkosairaus, joka määritellään seuraavasti:

  • Epästabiili angina;
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokka III tai IV);
  • Sydäninfarkti (MI) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta (potilaat, joilla oli iskeeminen sydänsairaus, kuten (ACS), MI ja/tai revaskularisaatio yli 6 kuukautta ennen seulontaa ja joilla ei ole sydänoireita, voivat ilmoittautua);
  • Oireellinen kardiomyopatia;

  • Kliinisesti merkittävä rytmihäiriö:

    • Aiempi polymorfinen kammiovärinä tai torsade de pointes,
    • Pysyvä eteisvärinä [a fibrillaatio], joka määritellään jatkuvaksi eteisvärinäksi >= 6 kuukauden ajan,
    • Pysyvä fib, joka määritellään yli 7 päivää kestäväksi ja/tai kardioversioksi vaativaksi 4 viikon aikana ennen seulontaa,
    • Asteen 3 a fib 6 kuukauden kuluessa protokollahoidon aloittamisesta, joka määritellään oireelliseksi ja lääketieteellisesti epätäydellisesti hallinnassa, ja
    • Potilaat, joilla on kohtauksellinen a fib tai < Gr 3 a fib vähintään 6 kuukauden ajan, voivat ilmoittautua, jos heidän määränsä on hallinnassa vakaalla hoito-ohjelmalla.
  • Kliinisesti merkittävä keuhkoverenpainetauti, joka vaatii farmakologista hoitoa
• Hallitsematon korkea verenpaine (eli systolinen verenpaine >= 160 mmHg, diastolinen verenpaine >= 100 mmHg)
• Pitkittynyt korjattu QT-väli (QTc) >= 500 ms, laskettuna laitosten ohjeiden mukaan
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % kaikukardiografialla tai radionuklidiangiografialla arvioituna
• Tunnettu keskivaikea tai vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus ja keuhkofibroosi
• Tunnettu keskushermoston (CNS) vaikutus, ellei sitä ole hallinnassa leikkauksella tai sädehoidolla, eikä se ole osoittanut etenemistä 3 kuukauden aikana viimeisestä paikallisesta hoitomuodosta
• Systeeminen antineoplastinen hoito tai sädehoito muihin pahanlaatuisiin sairauksiin 14 päivän sisällä ennen minkä tahansa tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta
• Naispotilaat, jotka sekä imettävät että imettävät tai joilla on positiivinen seerumin raskaustesti seulontajakson aikana tai positiivinen virtsan raskaustesti päivänä 1 ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Naispotilaat, jotka aikovat luovuttaa munasoluja tämän tutkimuksen aikana tai 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen
• Miespotilaat, jotka aikovat luovuttaa siittiöitä tämän tutkimuksen aikana tai 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen
• Tunnettu yliherkkyys tutkimusaineelle/aineille
• Aiemman hoidon jäljelle jääneet haittatapahtumat (muut kuin endokrinopatiat tai hiustenlähtö tai kemoterapiasta johtuva neuropatia), jotka eivät ole parantuneet asteeseen 0–1
• Vakavat haitalliset immuunijärjestelmään liittyvät haittatapahtumat (aste 3 tai 4) aikaisemman immuunijärjestelmän tarkistuspistehoidon yhteydessä, jotka olivat oireellisia ja vaativat pidentää immunosuppressiota (> 6 viikkoa)