Pevonedistat et pembrolizumab pour le traitement de la dMMR/MSI-H métastatique ou tumeur solide non résécable localement avancée

Critère d'intégration:

• Patients de 18 ans ou plus
• Les patients doivent avoir une tumeur solide non résécable métastatique ou localement avancée

• Tumeur déficiente en réparation des mésappariements (dMMR) ou présentant une instabilité élevée des microsatellites (MSI-H), déterminée par l'une des trois méthodes :

  • L'immunohistochimie a déterminé le dMMR par la perte complète de MLH1, PMS2, MSH2 ou MSH6
  • La réaction en chaîne par polymérase (PCR) a déterminé l'instabilité des microsatellites à > 30 % des microsatellites testés
  • MSI-H déterminé de nouvelle génération en fonction de l'instabilité de plusieurs microsatellites, tel que déterminé par le panel de séquençage de nouvelle génération spécifique
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Hémoglobine >= 8 g/dL (peut transfuser pour atteindre ce seuil)
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 500/mm^3
• Numération plaquettaire >= 100 000/mm^3
• Albumine > 2,7 g/dL
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert. Les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent s'inscrire si la bilirubine directe = < 3 x LSN de la bilirubine directe
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) = < 3,0 x LSN
• Clairance de la créatinine >= 30 mL/min selon la norme MD Anderson, calcul automatisé en laboratoire

• Les patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) peuvent être pris en considération tant qu'ils répondent aux critères suivants :

  • Nombre de CD4 > 350 cellules/mm^3
  • Charge virale indétectable
  • Aucun antécédent d'infections opportunistes définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)

• Patientes qui :

  • êtes ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
  • Sont chirurgicalement stériles, OU S'ils sont en âge de procréer :
  • Accepter de pratiquer 1 méthode hautement efficace et 1 méthode de contraception efficace (barrière) supplémentaire, en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble), ou
  • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [p. ex., calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation], le retrait des spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)

• Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, état post-vasectomie), qui :

  • Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble), ou
  • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques et post-ovulation pour la partenaire féminine], le retrait des spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)
• Un consentement écrit volontaire doit être donné avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.

• Progression antérieure démontrée pendant ou après un traitement à base d'anti-PD1/L1 par progression radiographique. Le potentiel de pseudo-progression doit être exclu par un marqueur tumoral concomitant (par exemple l'antigène carcinoembryonnaire) ou une élévation de l'acide désoxyribonucléique tumoral circulant [ADNct], ou une progression des symptômes cliniques, ou une imagerie répétée à intervalle court confirmant la progression. (si vous ne savez pas si le patient répond à l'éligibilité, veuillez en discuter avec le chercheur principal de l'étude [PI])

  • Doit avoir reçu au moins 2 doses d'un inhibiteur de PD1/PD-L1
  • Maladie évolutive pendant le traitement ou dans les 2 mois suivant la dernière dose de traitement
• Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse immunitaire modifiée dans les tumeurs solides (iRECIST) version (v) 1.1 par l'investigateur traitant ou l'IP de l'étude
• Tumeur accessible à la biopsie et le patient est disposé à subir des biopsies tumorales obligatoires au pré-traitement et au traitement (sauf exception accordée par l'étude PI)
• Espérance de vie >= 12 semaines selon le médecin traitant

Critère d'exclusion:

• Traitement avec tout produit expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose de tout médicament à l'étude
• Toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement des procédures d'étude
• Infection active non contrôlée ou maladie infectieuse grave, telle qu'une pneumonie grave, une méningite ou une septicémie
• Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant la première dose de tout médicament à l'étude ou chirurgie programmée pendant la période d'étude
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai
• Maladie potentiellement mortelle non liée au cancer
• Patients présentant une coagulopathie non contrôlée ou un trouble hémorragique

• Séropositif connu pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou infection active connue ou suspectée d'hépatite C

  • Remarque : Les patients qui ont isolé des anticorps anti-hépatite B positifs (c'est-à-dire dans le cadre d'un antigène de surface de l'hépatite B négatif et d'un anticorps de surface de l'hépatite B négatif) doivent avoir une charge virale de l'hépatite B indétectable. Les patients qui ont des anticorps anti-hépatite C positifs peuvent être inclus s'ils ont une charge virale de l'hépatite C indétectable
• Cirrhose hépatique connue ou insuffisance hépatique préexistante grave

• Maladie cardio-pulmonaire connue définie comme :

  • Une angine instable;
  • Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV);
  • Infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois précédant la première dose (les patients qui avaient une cardiopathie ischémique telle qu'un (SCA), un IM et/ou une revascularisation de plus de 6 mois avant le dépistage et qui ne présentent pas de symptômes cardiaques peuvent s'inscrire );
  • Cardiomyopathie symptomatique ;

  • Arythmie cliniquement significative :

    • Antécédents de fibrillation ventriculaire polymorphe ou de torsade de pointes,
    • Fibrillation auriculaire permanente [un fib], définie comme un fib continu pendant >= 6 mois,
    • Un fib persistant, défini comme un fib soutenu durant > 7 jours et/ou nécessitant une cardioversion dans les 4 semaines précédant le dépistage,
    • Fib de grade 3, dans les 6 mois suivant le début du protocole thérapeutique, défini comme symptomatique et médicalement insuffisamment contrôlé, et
    • Les patients atteints d'un fib paroxystique ou d'un fib < Gr 3 pendant une période d'au moins 6 mois sont autorisés à s'inscrire à condition que leur taux soit contrôlé sur un régime stable.
  • Hypertension pulmonaire cliniquement significative nécessitant un traitement pharmacologique
• Hypertension artérielle non contrôlée (c.-à-d. pression artérielle systolique >= 160 mm Hg, pression artérielle diastolique >= 100 mm Hg)
• Intervalle QT corrigé en fréquence prolongé (QTc) >= 500 msec, calculé selon les directives institutionnelles
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, évaluée par échocardiogramme ou angiographie radionucléide
• Maladie pulmonaire obstructive chronique modérée à sévère connue, maladie pulmonaire interstitielle et fibrose pulmonaire
• Atteinte connue du système nerveux central (SNC) à moins d'être contrôlée par chirurgie ou radiothérapie et n'ayant démontré aucune progression sur les 3 mois suivant la dernière modalité de thérapie locale
• Traitement antinéoplasique systémique ou radiothérapie pour d'autres affections malignes dans les 14 jours précédant la première dose de tout médicament à l'étude
• Patientes qui allaitent et qui allaitent ou qui ont un test de grossesse sérique positif pendant la période de dépistage ou un test de grossesse urinaire positif le jour 1 avant la première dose du médicament à l'étude
• Patientes qui ont l'intention de donner des ovules (ovules) au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude
• Patients de sexe masculin qui ont l'intention de donner du sperme au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude
• Hypersensibilité connue à un ou plusieurs agents de l'étude
• Événements indésirables résiduels d'un traitement antérieur (autres que les endocrinopathies ou l'alopécie ou la neuropathie due à la chimiothérapie) qui n'ont pas été résolus au grade 0-1
• Événements indésirables graves liés au système immunitaire (grade 3 ou 4) avec une thérapie de point de contrôle immunitaire antérieure, qui étaient symptomatiques et nécessitaient une immunosuppression prolongée (> 6 semaines)