Pevonedistat und Pembrolizumab zur Behandlung von dMMR/MSI-H metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem solidem Tumor

Einschlusskriterien:

• Patienten ab 18 Jahren
• Die Patienten müssen einen metastasierten oder lokal fortgeschrittenen inoperablen soliden Tumor haben

• Tumor mit mangelhafter Mismatch-Reparatur (dMMR) oder hoher Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H), bestimmt durch eine von drei Methoden:

  • Immunhistochemie bestimmt dMMR durch vollständigen Verlust von MLH1, PMS2, MSH2 oder MSH6
  • Die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bestimmte die Mikrosatelliten-Instabilität bei > 30 % der getesteten Mikrosatelliten
  • Von der nächsten Generation bestimmtes MSI-H basierend auf der Instabilität mehrerer Mikrosatelliten, wie durch das spezifische Next-Generation-Sequencing-Panel bestimmt
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• Hämoglobin >= 8 g/dl (kann transfundiert werden, um diesen Schwellenwert zu erreichen)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/mm^3
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3
• Albumin > 2,7 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom. Patienten mit Gilbert-Syndrom können aufgenommen werden, wenn das direkte Bilirubin < 3 x ULN des direkten Bilirubins ist
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 3,0 x ULN
• Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min gemäß MD-Anderson-Standard, automatisierte Laborberechnung

• Patienten mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) können berücksichtigt werden, solange sie die folgenden Kriterien erfüllen:

  • CD4-Zahl > 350 Zellen/mm^3
  • Nicht nachweisbare Viruslast
  • Keine Geschichte des erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS), die opportunistische Infektionen definiert

• Patientinnen, die:

  • Sie sind vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal, ODER
  • chirurgisch steril sind ODER wenn sie im gebärfähigen Alter sind:
  • Stimmen Sie zu, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments gleichzeitig 1 hochwirksame Methode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-) Verhütungsmethode zu praktizieren (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht verwendet werden). zusammen), bzw
  • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodischer Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Post-Ovulationsmethoden] Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.)

• Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

  • Zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht zusammen verwendet werden) oder
  • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden für die Partnerin] Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)
• Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Zustimmung gegeben werden, wobei zu beachten ist, dass die Zustimmung vom Patienten jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann

• Nachweis einer vorangegangenen Progression unter oder nach einer anti-PD1/L1-basierten Therapie durch radiologische Progression. Das Potenzial für eine Pseudoprogression sollte durch einen gleichzeitigen Tumormarker (z. B. karzinoembryonales Antigen) oder eine Erhöhung der zirkulierenden Tumor-Desoxyribonukleinsäure [ctDNA] oder durch eine Progression der klinischen Symptome oder eine wiederholte Bildgebung in kurzen Intervallen, die die Progression bestätigt, ausgeschlossen werden. (Wenn Sie sich nicht sicher sind, ob der Patient die Eignung erfüllt, besprechen Sie dies bitte mit dem Studienleiter [PI])

  • Muss mindestens 2 Dosen eines PD1/PD-L1-Inhibitors erhalten haben
  • Progressive Erkrankung entweder während der Therapie oder innerhalb von 2 Monaten nach der letzten Therapiedosis
• Messbare Krankheit durch immunmodifizierte Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (iRECIST) Version (v)1.1 durch behandelnden Prüfarzt oder Studien-PI
• Tumor, der für eine Biopsie zugänglich ist, und der Patient ist bereit, sich obligatorischen Tumorbiopsien vor und während der Behandlung zu unterziehen (sofern keine Ausnahme durch Studien-PI gewährt wird)
• Lebenserwartung >= 12 Wochen nach Einschätzung des behandelnden Arztes

Ausschlusskriterien:

• Behandlung mit Prüfpräparaten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments
• Jede schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Studienverfahren beeinträchtigen könnte
• Aktive unkontrollierte Infektion oder schwere Infektionskrankheit wie schwere Lungenentzündung, Meningitis oder Blutvergiftung
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments oder eine geplante Operation während des Studienzeitraums
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet
• Lebensbedrohliche Erkrankung ohne Bezug zu Krebs
• Patienten mit unkontrollierter Koagulopathie oder Blutgerinnungsstörung

• Bekanntes seropositives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder bekannte oder vermutete aktive Hepatitis-C-Infektion

  • Hinweis: Patienten, die positive Hepatitis-B-Core-Antikörper isoliert haben (d. h. bei negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen und negativem Hepatitis-B-Oberflächenantikörper), müssen eine nicht nachweisbare Hepatitis-B-Viruslast aufweisen. Patienten mit positiven Hepatitis-C-Antikörpern können eingeschlossen werden, wenn sie eine nicht nachweisbare Hepatitis-C-Viruslast haben
• Bekannte Leberzirrhose oder schwere vorbestehende Leberfunktionsstörung

• Bekannte kardiopulmonale Erkrankung, definiert als:

  • Instabile Angina pectoris;
  • Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV);
  • Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis (Patienten, die länger als 6 Monate vor dem Screening an einer ischämischen Herzkrankheit wie ACS, MI und/oder Revaskularisation litten und keine kardialen Symptome haben, können aufgenommen werden);
  • symptomatische Kardiomyopathie;

  • Klinisch signifikante Arrhythmie:

    • Vorgeschichte von polymorphem Kammerflimmern oder Torsade de Pointes,
    • Permanentes Vorhofflimmern [a fib], definiert als kontinuierliches a fib für >= 6 Monate,
    • Anhaltendes Fib, definiert als anhaltendes Fib, das > 7 Tage andauert und/oder eine Kardioversion in den 4 Wochen vor dem Screening erfordert,
    • Grad 3 ein Fib, innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Protokolltherapie, definiert als symptomatisch und medizinisch unvollständig kontrolliert, und
    • Patienten mit paroxysmalem Fib oder < Gr 3 a Fib für einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten dürfen aufgenommen werden, vorausgesetzt, ihre Frequenz wird durch ein stabiles Regime kontrolliert.
  • Klinisch signifikante pulmonale Hypertonie, die eine pharmakologische Therapie erfordert
• Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck >= 160 mm Hg, diastolischer Blutdruck >= 100 mm Hg)
• Verlängertes frequenzkorrigiertes QT (QTc)-Intervall >= 500 ms, berechnet gemäß den Richtlinien der Institution
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, beurteilt durch Echokardiogramm oder Radionuklid-Angiographie
• Bekannte mittelschwere bis schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung und Lungenfibrose
• Bekannte Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS), es sei denn, sie wird durch eine Operation oder Strahlentherapie kontrolliert, und es wurde keine Progression über 3 Monate seit der letzten lokalen Modalitätstherapie gezeigt
• Systemische antineoplastische Therapie oder Strahlentherapie für andere maligne Erkrankungen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments
• Weibliche Patienten, die sowohl stillen als auch stillen oder einen positiven Serum-Schwangerschaftstest während des Screening-Zeitraums oder einen positiven Urin-Schwangerschaftstest am Tag 1 vor der ersten Dosis des Studienmedikaments haben
• Patientinnen, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e Eizellen (Eizellen) zu spenden
• Männliche Patienten, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis der Studienmedikation(en) Sperma zu spenden
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen oder mehrere Studienwirkstoffe
• Verbleibende unerwünschte Ereignisse aus einer vorherigen Therapie (außer Endokrinopathien oder Alopezie oder Neuropathie aufgrund einer Chemotherapie), die nicht auf Grad 0-1 abgeklungen sind
• Schwerwiegende unerwünschte immunbezogene Nebenwirkungen (Grad 3 oder 4) bei vorheriger Immun-Checkpoint-Therapie, die symptomatisch waren und eine verlängerte Immunsuppression (> 6 Wochen) erforderten