Pevonedistat i pembrolizumab w leczeniu dMMR/MSI-H przerzutowego lub miejscowo zaawansowanego nieoperacyjnego guza litego

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci w wieku 18 lat lub starsi
• Pacjenci muszą mieć przerzutowy lub miejscowo zaawansowany nieoperacyjny guz lity

• Guz z niedoborem naprawy niedopasowań (dMMR) lub wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H), co określono jedną z trzech metod:

  • Immunohistochemia określona dMMR przez całkowitą utratę MLH1, PMS2, MSH2 lub MSH6
  • Reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) określiła niestabilność mikrosatelitarną na > 30% badanych mikrosatelitów
  • MSI-H określone przez następną generację w oparciu o niestabilność wielu mikrosatelitów, jak określono przez konkretny panel sekwencjonowania nowej generacji
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Hemoglobina >= 8 g/dl (można przetoczyć, aby osiągnąć ten próg)
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500/mm^3
• Liczba płytek >= 100 000/mm^3
• Albumina > 2,7 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta. Pacjenci z zespołem Gilberta mogą zostać włączeni, jeśli bilirubina bezpośrednia =< 3 x GGN bilirubiny bezpośredniej
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 3,0 x GGN
• Klirens kreatyniny >= 30 ml/min zgodnie ze standardem MD Anderson, automatyczne obliczenie laboratoryjne

• Pacjenci z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) mogą być brani pod uwagę, o ile spełniają następujące kryteria:

  • liczba CD4 > 350 komórek/mm^3
  • Niewykrywalne miano wirusa
  • Brak historii zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS) definiującego infekcje oportunistyczne

• Pacjentki, które:

  • są po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
  • Są chirurgicznie sterylne LUB Jeśli są w wieku rozrodczym:
  • Wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 1 wysoce skutecznej metody i 1 dodatkowej skutecznej (barierowej) metody antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (nie należy używać prezerwatyw damskich i męskich) razem) lub
  • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji).

• Pacjenci płci męskiej, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), którzy:

  • wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem), lub
  • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne u partnerki], wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji).
• Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej

• Wykazano wcześniejszą progresję w trakcie lub po terapii opartej na anty-PD1/L1 na podstawie progresji radiologicznej. Potencjał rzekomej progresji należy wykluczyć na podstawie współistniejącego markera nowotworu (np. antygenu rakowo-płodowego) lub podwyższonego poziomu kwasu dezoksyrybonukleinowego [ctDNA] w krążącym guzie, progresji objawów klinicznych lub powtarzanych w krótkich odstępach czasu badań obrazowych potwierdzających progresję. (jeśli nie ma pewności, czy pacjent spełnia kryteria kwalifikacyjne, należy omówić to z głównym badaczem badania [PI])

  • Musi otrzymać co najmniej 2 dawki inhibitora PD1/PD-L1
  • Postęp choroby w trakcie leczenia lub w ciągu 2 miesięcy od podania ostatniej dawki leku
• Mierzalna choroba za pomocą zmodyfikowanych immunologicznie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (iRECIST) wersja (v) 1.1 przez leczenie badacza lub badania PI
• Guz, który jest dostępny do biopsji, a pacjent jest chętny do poddania się obowiązkowym biopsjom guza przed leczeniem i w trakcie leczenia (chyba że wyjątek przyznany przez PI badania)
• Oczekiwana długość życia >= 12 tygodni według oceny lekarza prowadzącego

Kryteria wyłączenia:

• Leczenie dowolnymi badanymi produktami w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką dowolnego badanego leku
• Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w ukończeniu procedur badawczych
• Aktywna niekontrolowana infekcja lub ciężka choroba zakaźna, taka jak ciężkie zapalenie płuc, zapalenie opon mózgowych lub posocznica
• Poważna operacja w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki dowolnego badanego leku lub zaplanowana operacja w okresie badania
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu
• Zagrażająca życiu choroba niezwiązana z rakiem
• Pacjenci z niekontrolowaną koagulopatią lub skazą krwotoczną

• Znany seropozytywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub znane lub podejrzewane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C

  • Uwaga: U pacjentów, u których wyizolowano dodatnie przeciwciała przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (tj. w przypadku ujemnego ujemnego antygenu powierzchniowego i ujemnego przeciwciała powierzchniowego przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B), miano wirusa zapalenia wątroby typu B musi być niewykrywalne. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C mogą zostać włączeni, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa zapalenia wątroby typu C
• Rozpoznana marskość wątroby lub istniejące wcześniej ciężkie zaburzenia czynności wątroby

• Znana choroba krążeniowo-oddechowa zdefiniowana jako:

  • niestabilna dławica piersiowa;
  • zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association [NYHA]);
  • zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki (pacjenci z chorobą niedokrwienną serca, taką jak (ACS), zawał mięśnia sercowego i/lub po rewaskularyzacji dłużej niż 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym i którzy nie mają objawów sercowych, mogą zostać włączeni);
  • objawowa kardiomiopatia;

  • Klinicznie istotna arytmia:

    • historia polimorficznego migotania komór lub torsade de pointes,
    • Utrwalone migotanie przedsionków [fib], zdefiniowane jako ciągłe migotanie przedsionków >= 6 miesięcy,
    • Trwałe fib, definiowane jako utrzymujące się fib trwające > 7 dni i/lub wymagające kardiowersji w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym,
    • Fib stopnia 3, w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia terapii według protokołu, zdefiniowany jako objawowy i nie w pełni kontrolowany medycznie, oraz
    • Pacjenci z napadowym fib lub < Gr 3 a fib przez okres co najmniej 6 miesięcy mogą zostać włączeni pod warunkiem, że ich częstość jest kontrolowana za pomocą stabilnego schematu.
  • Klinicznie istotne nadciśnienie płucne wymagające leczenia farmakologicznego
• Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (tj. skurczowe ciśnienie krwi >= 160 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi >= 100 mm Hg)
• Wydłużony odstęp QT (QTc) skorygowany o częstość występowania >= 500 ms, obliczony zgodnie z wytycznymi instytucji
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% oceniana za pomocą echokardiogramu lub angiografii radioizotopowej
• Znana przewlekła obturacyjna choroba płuc o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, śródmiąższowa choroba płuc i zwłóknienie płuc
• Znane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), chyba że jest kontrolowane chirurgicznie lub radioterapią i nie wykazano progresji w ciągu 3 miesięcy od ostatniej miejscowej terapii
• Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa lub radioterapia innych nowotworów złośliwych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki dowolnego badanego leku
• Pacjentki karmiące piersią i karmiące piersią lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego z surowicy podczas okresu przesiewowego lub dodatnim wynikiem testu ciążowego z moczu w dniu 1. przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Pacjentki, które zamierzają być dawcami komórek jajowych (komórki jajowe) w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków)
• Pacjenci płci męskiej, którzy zamierzają oddać nasienie w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków)
• Znana nadwrażliwość na badany środek(i)
• Resztkowe zdarzenia niepożądane z wcześniejszej terapii (inne niż endokrynopatie, łysienie lub neuropatia spowodowane chemioterapią), które nie ustąpiły do ​​stopnia 0-1
• Poważne niepożądane zdarzenia niepożądane związane z układem immunologicznym (stopień 3 lub 4) związane z wcześniejszą terapią immunologicznych punktów kontrolnych, które były objawowe i wymagały przedłużonej immunosupresji (> 6 tygodni)