Pevonedistat og Pembrolizumab for behandling av dMMR/MSI-H metastatisk eller lokalt avansert ikke-opererbar solid svulst

Inklusjonskriterier:

• Pasienter 18 år eller eldre
• Pasienter må ha metastatisk eller lokalt avansert, ikke-opererbar solid svulst

• Tumor som er mangelfull i mismatch reparasjon (dMMR) eller mikrosatellitt ustabilitet høy (MSI-H) som bestemt ved en av tre metoder:

  • Immunhistokjemi bestemte dMMR ved fullstendig tap av MLH1, PMS2, MSH2 eller MSH6
  • Polymerasekjedereaksjon (PCR) bestemte mikrosatellitt-ustabilitet ved > 30 % av testede mikrosatellitter
  • Neste generasjons bestemt MSI-H basert på ustabilitet ved flere mikrosatellitter som bestemt av det spesifikke neste generasjons sekvenseringspanelet
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1
• Hemoglobin >= 8 g/dL (kan transfusere for å oppnå denne terskelen)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mm^3
• Blodplateantall >= 100 000/mm^3
• Albumin > 2,7 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) unntatt hos pasienter med Gilberts syndrom. Pasienter med Gilberts syndrom kan registreres dersom direkte bilirubin =< 3 x ULN av direkte bilirubin
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 3,0 x ULN
• Kreatininclearance >= 30 ml/min i henhold til MD Anderson standard, automatisert laboratorieberegning

• Pasienter med humant immunsviktvirus (HIV) kan vurderes så lenge de oppfyller følgende kriterier:

  • CD4-tall > 350 celler/mm^3
  • Uoppdagbar viral belastning
  • Ingen historie med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infeksjoner

• Kvinnelige pasienter som:

  • Er postmenopausale i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER hvis de er i fertil alder:
  • Godta å praktisere 1 svært effektiv metode og 1 ekstra effektiv (barriere) prevensjonsmetode, samtidig fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kondomer for kvinner og menn skal ikke brukes sammen), eller
  • Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder] abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)

• Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status post-vasektomi), som:

  • Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kondomer for kvinner og menn skal ikke brukes sammen), eller
  • Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermisk, postovulasjonsmetoder for den kvinnelige partneren] abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)
• Frivillig skriftlig samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling

• Påvist tidligere progresjon på eller etter anti-PD1/L1-basert terapi ved radiografisk progresjon. Potensialet for pseudoprogresjon bør utelukkes ved samtidig tumormarkør (for eksempel karsinoembryonalt antigen) eller sirkulerende tumordeoksyribonukleinsyre [ctDNA]-økning, eller klinisk symptomprogresjon, eller gjentatt bildediagnostikk med kort intervall som bekrefter progresjon. (hvis det er usikkert om pasienten oppfyller kvalifikasjonskravet, vennligst diskuter med studiens hovedetterforsker [PI])

  • Må ha fått minst 2 doser av en PD1/PD-L1-hemmer
  • Progressiv sykdom enten under behandling eller innen 2 måneder etter siste dose av behandlingen
• Målbar sykdom ved immunmodifisert responsevalueringskriterier i solide svulster (iRECIST) versjon (v)1.1 av behandlende etterforsker eller studie PI
• Tumor som er tilgjengelig for biopsi og pasienten er villig til å gjennomgå obligatoriske tumorbiopsier ved forbehandling og under behandling (med mindre unntak gitt av studie PI)
• Forventet levealder >= 12 uker vurdert av behandlende lege

Ekskluderingskriterier:

• Behandling med eventuelle undersøkelsesprodukter innen 4 uker før den første dosen av et studielegemiddel
• Enhver alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening potensielt kan forstyrre gjennomføringen av studieprosedyrer
• Aktiv ukontrollert infeksjon eller alvorlig infeksjonssykdom, slik som alvorlig lungebetennelse, meningitt eller septikemi
• Større kirurgi innen 14 dager før den første dosen av et studiemedisin eller en planlagt operasjon i løpet av studieperioden
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien
• Livstruende sykdom som ikke er relatert til kreft
• Pasienter med ukontrollert koagulopati eller blødningsforstyrrelse

• Kjent hepatitt B overflateantigen seropositivt eller kjent eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon

  • Merk: Pasienter som har isolert positivt hepatitt B-kjerneantistoff (dvs. i omgivelser med negativt hepatitt B-overflateantigen og negativt hepatitt B-overflateantistoff) må ha en upåviselig hepatitt B-viral belastning. Pasienter som har positivt hepatitt C-antistoff kan inkluderes hvis de har en uoppdagelig hepatitt C-virusmengde
• Kjent levercirrhose eller alvorlig eksisterende nedsatt leverfunksjon

• Kjent hjerte- og lungesykdom definert som:

  • ustabil angina;
  • Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV);
  • Hjerteinfarkt (MI) innen 6 måneder før første dose (pasienter som hadde iskemisk hjertesykdom som (ACS), MI og/eller revaskularisering mer enn 6 måneder før screening og som er uten hjertesymptomer kan meldes inn);
  • Symptomatisk kardiomyopati;

  • Klinisk signifikant arytmi:

    • Historie med polymorf ventrikkelflimmer eller torsade de pointes,
    • Permanent atrieflimmer [a fib], definert som kontinuerlig fib i >= 6 måneder,
    • Vedvarende fib, definert som vedvarende fib som varer > 7 dager og/eller krever kardioversjon i de 4 ukene før screening,
    • Grad 3 a fib, innen 6 måneder etter oppstart av protokollbehandling, definert som symptomatisk og ufullstendig kontrollert medisinsk, og
    • Pasienter med paroksysmal fib eller < Gr 3 a fib i en periode på minst 6 måneder har tillatelse til å melde seg inn forutsatt at frekvensen kontrolleres på et stabilt regime.
  • Klinisk signifikant pulmonal hypertensjon som krever farmakologisk behandling
• Ukontrollert høyt blodtrykk (dvs. systolisk blodtrykk >= 160 mm Hg, diastolisk blodtrykk >= 100 mm Hg)
• Forlenget frekvenskorrigert QT (QTc) intervall >= 500 msek, beregnet i henhold til institusjonelle retningslinjer
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % vurdert ved ekkokardiogram eller radionuklid angiografi
• Kjent moderat til alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom, interstitiell lungesykdom og lungefibrose
• Kjent involvering av sentralnervesystemet (CNS) med mindre kontrollert med kirurgi eller strålebehandling og har ikke vist noen progresjon over 3 måneder fra siste lokale modalitetsterapi
• Systemisk antineoplastisk terapi eller strålebehandling for andre ondartede tilstander innen 14 dager før den første dosen av et studiemedisin
• Kvinnelige pasienter som både ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i løpet av screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dose av studiemedikamentet
• Kvinnelige pasienter som har til hensikt å donere egg (egg) i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er)
• Mannlige pasienter som har til hensikt å donere sæd i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er)
• Kjent overfølsomhet overfor et(e) studiemiddel(er)
• Resterende bivirkninger fra tidligere behandling (annet enn endokrinopatier eller alopecia eller nevropati på grunn av kjemoterapi) som ikke har gått over til grad 0-1
• Alvorlige uønskede immunrelaterte bivirkninger (grad 3 eller 4) med tidligere immunkontrollpunktbehandling, som var symptomatiske og krevde forlenget immunsuppresjon (> 6 uker)