DMMR/MSI-H 전이성 또는 국소적으로 진행된 절제 불가능한 고형 종양의 치료를 위한 Pevonedistat 및 Pembrolizumab

포함 기준:

• 18세 이상 환자
• 환자는 전이성 또는 국소적으로 진행된 절제 불가능한 고형 종양이 있어야 합니다.

• 다음 세 가지 방법 중 하나로 결정된 불일치 복구(dMMR) 또는 미소부수체 불안정성 높음(MSI-H)이 부족한 종양:

  • 면역조직화학은 MLH1, PMS2, MSH2 또는 MSH6의 완전한 손실에 의해 dMMR을 결정했습니다.
  • 중합효소 연쇄 반응(PCR)은 테스트된 미소부수체의 > 30%에서 미소부수체 불안정성을 결정했습니다.
  • 특정 차세대 시퀀싱 패널에 의해 결정된 다중 마이크로위성에서의 불안정성을 기반으로 결정된 차세대 MSI-H
• 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 0 또는 1
• 헤모글로빈 >= 8g/dL(이 임계값에 도달하기 위해 수혈할 수 있음)
• 절대호중구수(ANC) >= 1,500/mm^3
• 혈소판 수 >= 100,000/mm^3
• 알부민 > 2.7g/dL
• 총 빌리루빈 =< 1.5 x 정상 상한(ULN)(길버트 증후군 환자 제외). 길버트 증후군 환자는 직접 빌리루빈 =< 3 x 직접 빌리루빈의 ULN인 경우 등록할 수 있습니다.
• 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 아스파테이트 아미노전이효소(AST) =< 3.0 x ULN
• 크레아티닌 청소율 >= MD Anderson 표준에 따른 30mL/분, 자동 실험실 계산

• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 환자는 다음 기준을 충족하는 한 고려할 수 있습니다.

  • CD4 카운트 > 350 세포/mm^3
  • 감지할 수 없는 바이러스 부하
  • 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)으로 정의되는 기회 감염의 병력 없음

• 다음과 같은 여성 환자:

  • 스크리닝 방문 전 최소 1년 동안 폐경 후이거나, 또는
  • 외과적으로 불임이거나 가임 가능성이 있는 경우:
  • 고지에 입각한 동의서에 서명한 시점부터 연구 약물의 마지막 투여 후 4개월까지 1가지 매우 효과적인 피임 방법과 1가지 추가 효과적인(장벽) 피임 방법을 동시에 실행하는 데 동의합니다(여성 및 남성 콘돔을 사용해서는 안 됨). 함께) 또는
  • 피험자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우 진정한 금욕을 실천하는 데 동의하십시오. (주기적 금욕[예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법] 금단, 살정제만 사용, 수유기 무월경은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.)

• 외과적으로 불임 처리된 경우(즉, 정관 절제술 후 상태)인 남성 환자는 다음과 같습니다.

  • 전체 연구 치료 기간 동안 그리고 연구 약물의 마지막 투여 후 4개월까지 효과적인 장벽 피임법을 실행하는 데 동의합니다(여성 및 남성 콘돔을 함께 사용해서는 안 됨). 또는
  • 피험자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우 진정한 금욕을 실천하는 데 동의하십시오. (주기적 금욕[예: 여성 파트너를 위한 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법] 금단, 살정제만 사용, 수유기 무월경은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.)
• 자발적인 서면 동의는 미래의 의료를 침해하지 않고 언제든지 환자가 동의를 철회할 수 있다는 이해와 함께 표준 의료의 일부가 아닌 연구 관련 절차를 수행하기 전에 제공되어야 합니다.

• 방사선학적 진행에 의해 항-PD1/L1 기반 요법 중 또는 후에 입증된 이전 진행. 유사 진행의 가능성은 동시 종양 표지자(예: 암배아 항원) 또는 순환 종양 데옥시리보핵산[ctDNA] 상승, 또는 임상 증상 진행 또는 진행을 확인하는 짧은 간격 반복 영상으로 배제해야 합니다. (환자가 적격성을 충족하는지 여부가 불확실한 경우 연구 책임자 [PI]와 논의하십시오)

  • PD1/PD-L1 억제제를 최소 2회 투여해야 함
  • 치료 중 또는 마지막 치료 투여 후 2개월 이내의 진행성 질환
• 조사자 또는 연구 PI를 치료하여 고형 종양(iRECIST) 버전(v)1.1에서 면역 변형 반응 평가 기준에 의해 측정 가능한 질병
• 생검이 가능하고 환자가 치료 전 및 치료 중 필수 종양 생검을 받을 의향이 있는 종양(연구 PI에서 예외를 허용하지 않는 한)
• 치료 의사가 판단한 기대 수명 >= 12주

제외 기준:

• 모든 연구 약물의 첫 투여 전 4주 이내에 모든 연구 제품을 사용한 치료
• 연구자의 의견에 따라 잠재적으로 연구 절차의 완료를 방해할 수 있는 심각한 의학적 또는 정신 질환
• 통제되지 않는 활동성 감염 또는 중증 폐렴, 수막염 또는 패혈증과 같은 중증 감염성 질환
• 연구 약물의 첫 투여 전 14일 이내의 대수술 또는 연구 기간 동안 예정된 수술
• 자연경과 또는 치료가 연구 요법의 안전성 또는 효능 평가를 방해할 가능성이 없는 이전 또는 동시 악성 종양이 있는 환자는 이 시험에 적합합니다.
• 암과 관련 없는 생명을 위협하는 질병
• 조절되지 않는 응고 장애 또는 출혈 장애가 있는 환자

• 알려진 B형 간염 표면 항원 혈청양성 또는 알려져 있거나 의심되는 활동성 C형 간염 감염

  • 참고: 분리 양성 B형 간염 핵심 항체(즉, B형 간염 표면 항원은 음성이고 B형 간염 표면 항체는 음성)인 환자는 B형 간염 바이러스 양이 검출되지 않아야 합니다. C형 간염 항체가 양성인 환자는 C형 간염 바이러스 부하가 감지되지 않는 경우 포함될 수 있습니다.
• 알려진 간경변 또는 중증의 기존 간 장애

• 알려진 심폐 질환은 다음과 같이 정의됩니다.

  • 불안정 협심증;
  • 울혈성 심부전(뉴욕심장협회[NYHA] Class III 또는 IV);
  • 첫 번째 투여 전 6개월 이내의 심근경색(MI)(스크리닝 전 6개월 이상 (ACS), MI 및/또는 혈관재생술과 같은 허혈성 심장 질환이 있었고 심장 증상이 없는 환자는 등록할 수 있음);
  • 증상성 심근병증;

  • 임상적으로 중요한 부정맥:

    • 다형성 심실 세동 또는 Torsade de pointes의 병력,
    • 영구 심방세동[a fib], >= 6개월 동안 지속되는 fib로 정의됨,
    • 7일 이상 지속되는 지속성 섬유소 및/또는 스크리닝 전 4주 동안 심장율동전환이 필요한 것으로 정의되는 지속성 섬유소,
    • 증상이 있고 의학적으로 불완전하게 조절되는 것으로 정의되는 프로토콜 치료 시작 6개월 이내의 3등급 a fib, 및
    • 적어도 6개월 동안 발작성 a fib 또는 < Gr 3 a fib가 있는 환자는 비율이 안정적인 요법으로 제어되는 경우 등록이 허용됩니다.
  • 약물 치료가 필요한 임상적으로 유의한 폐고혈압
• 조절되지 않는 고혈압(즉, 수축기 혈압 >= 160mmHg, 확장기 혈압 >= 100mmHg)
• 연장된 속도 보정 QT(QTc) 간격 >= 500msec, 기관 지침에 따라 계산됨
• 심초음파 또는 방사성핵종 혈관조영술로 평가한 좌심실 박출률(LVEF) < 50%
• 알려진 중등도에서 중증의 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐 질환 및 폐 섬유증
• 수술 또는 방사선 요법으로 조절되지 않는 알려진 중추신경계(CNS) 침범 및 마지막 국소 양식 요법으로부터 3개월 동안 진행 없음을 입증함
• 연구 약물의 첫 투여 전 14일 이내에 다른 악성 상태에 대한 전신 항신생물 요법 또는 방사선 요법
• 수유 중이거나 모유 수유 중이거나 스크리닝 기간 동안 양성 혈청 임신 검사를 받거나 연구 약물의 첫 투여 전 1일에 양성 소변 임신 검사를 받은 여성 환자
• 이 연구 과정 동안 또는 연구 약물(들)의 마지막 투여를 받은 후 4개월 후에 난자(난자)를 기증하려는 여성 환자
• 이 연구 과정 동안 또는 연구 약물의 마지막 투여를 받은 후 4개월 후에 정자를 기증하려는 남성 환자
• 연구 제제(들)에 대해 알려진 과민증
• 0-1등급으로 해결되지 않은 이전 요법의 잔류 부작용(화학요법으로 인한 내분비병증 또는 탈모증 또는 신경병증 제외)
• 증상이 있고 면역억제 연장(> 6주)이 필요한 이전의 면역 체크포인트 요법과 관련된 심각한 면역 관련 부작용(등급 3 또는 4)