Pevonedisztát és pembrolizumab dMMR/MSI-H áttétes vagy lokálisan előrehaladott, nem reszekálható szilárd daganat kezelésére

Bevételi kritériumok:

• 18 éves vagy idősebb betegek
• A betegeknek metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott, nem reszekálható szolid tumorral kell rendelkezniük

• Olyan daganat, amelynél hiányos a hibás illeszkedés javítása (dMMR) vagy a mikroszatellit magas instabilitása (MSI-H), a három módszer egyikével meghatározva:

  • Az immunhisztokémia a dMMR-t az MLH1, PMS2, MSH2 vagy MSH6 teljes elvesztésével határozta meg
  • A polimeráz láncreakció (PCR) a mikroszatellit instabilitását határozta meg a vizsgált mikroszatellitek > 30%-ánál
  • A következő generációs meghatározott MSI-H több mikroműhold instabilitása alapján, amelyet a következő generációs szekvenáló panel határoz meg
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
• Hemoglobin >= 8 g/dl (transzfúzióval a küszöb eléréséhez)
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mm^3
• Thrombocytaszám >= 100 000/mm^3
• Albumin > 2,7 g/dl
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket. Gilbert-szindrómás betegeket is be lehet vonni, ha a direkt bilirubin a direkt bilirubin felső határának 3-szorosa.
• Alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (AST) = < 3,0 x ULN
• Kreatinin clearance >= 30 ml/perc az MD Anderson szabvány szerint, automatizált laboratóriumi számítás

• A humán immunhiány vírussal (HIV) szenvedő betegek mindaddig számításba vehetők, amíg megfelelnek a következő kritériumoknak:

  • CD4-szám > 350 sejt/mm^3
  • Nem észlelhető vírusterhelés
  • A kórelőzményben nem fordult elő szerzett immunhiányos szindróma (AIDS)-t meghatározó opportunista fertőzés

• Női betegek, akik:

  • A szűrővizsgálat előtt legalább 1 évvel posztmenopauzában vannak, VAGY
  • műtétileg sterilek, VAGY ha fogamzóképes korúak:
  • Fogadja el, hogy egyidejűleg 1 rendkívül hatékony módszert és 1 további hatékony (barrier) fogamzásgátlási módszert alkalmaz, a beleegyezés aláírásától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig (női és férfi óvszer nem használható együtt), ill
  • Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. (Időszakos absztinencia [pl. naptári, ovuláció, tüneti, ovuláció utáni módszerek] elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.)

• Férfi betegek, még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (azaz vazektómia utáni állapot), akik:

  • beleegyeznek abba, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig (a női és férfi óvszer nem használható együtt), vagy
  • Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek a női partnernél] elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.)
• Önkéntes írásos beleegyezést kell adni minden olyan vizsgálattal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, amely nem része a szokásos orvosi ellátásnak, azzal a tudattal, hogy a hozzájárulást a beteg bármikor visszavonhatja a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül.

• Az anti-PD1/L1 alapú terápia során vagy után bekövetkezett korábbi progresszió kimutatása radiográfiás progresszióval. A psuedoprogresszió lehetőségét ki kell zárni egyidejű tumormarker (például karcinoembrionális antigén) vagy keringő tumor dezoxiribonukleinsav [ctDNS] emelkedése, vagy a klinikai tünetek progressziója, vagy a progressziót megerősítő rövid időközönként ismételt képalkotás. (ha nem biztos abban, hogy a beteg megfelel-e az alkalmasságnak, kérjük, beszélje meg a vizsgálat vezető kutatójával [PI])

  • Legalább 2 adag PD1/PD-L1 gátlót kell kapnia
  • Progresszív betegség akár a terápia alatt, akár a kezelés utolsó adagját követő 2 hónapon belül
• Mérhető betegség immunmódosított válasz értékelési kritériumaival szilárd daganatokban (iRECIST) (v) 1.1 verzió, a vizsgáló vagy a vizsgálati PI kezelésével
• A biopsziához hozzáférhetõ daganat, és a beteg hajlandó a kötelezõ tumorbiopszián a kezelés elõtti és a kezelés során (kivéve, ha a PI vizsgálat kivételt ad)
• A várható élettartam >= 12 hét a kezelőorvos megítélése szerint

Kizárási kritériumok:

• Kezelés bármely vizsgálati készítménnyel bármely vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 4 héten belül
• Bármilyen súlyos orvosi vagy pszichiátriai betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint potenciálisan megzavarhatja a vizsgálati eljárások befejezését
• Aktív kontrollálatlan fertőzés vagy súlyos fertőző betegség, például súlyos tüdőgyulladás, agyhártyagyulladás vagy vérmérgezés
• Nagy műtét bármely vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül vagy tervezett műtét a vizsgálati időszakban
• Azok a betegek, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak ebbe a vizsgálatba.
• Életveszélyes betegség, amely nem kapcsolódik a rákhoz
• Nem kontrollált koagulopátiában vagy vérzési rendellenességben szenvedő betegek

• Ismert hepatitis B felületi antigén szeropozitív vagy ismert vagy feltételezett aktív hepatitis C fertőzés

  • Megjegyzés: Azoknak a betegeknek, akiknél izolált pozitív hepatitis B core antitest (azaz negatív hepatitis B felszíni antigén és negatív hepatitis B felszíni antitest esetén) kimutathatatlan hepatitis B vírusterheléssel kell rendelkeznie. Pozitív hepatitis C antitesttel rendelkező betegek bevonhatók, ha kimutathatatlan hepatitis C vírusterhelésük van.
• Ismert májcirrhosis vagy súlyos, korábban fennálló májkárosodás

• Ismert kardiopulmonális betegség, amelyet a következőképpen határoznak meg:

  • Instabil angina;
  • Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] III. vagy IV. osztály);
  • Szívinfarktus (MI) az első adag beadását megelőző 6 hónapon belül (olyan betegek jelentkezhetnek, akik ischaemiás szívbetegségben, például ACS-ben, MI-ben és/vagy revascularisatióban szenvedtek több mint 6 hónappal a szűrés előtt, és akiknél nem jelentkeznek kardiális tünetek);
  • Tüneti kardiomiopátia;

  • Klinikailag jelentős aritmia:

    • polimorf kamrafibrilláció vagy torsade de pointes a kórtörténetében,
    • Permanens pitvarfibrilláció [a fibrilláció], amelyet több mint 6 hónapig tartó folyamatos fibrillációként határoznak meg,
    • Perzisztens fib, amelyet úgy definiálnak, mint 7 napnál hosszabb ideig tartó és/vagy kardioverziót igénylő fibret a szűrést megelőző 4 hétben,
    • 3a fokozatú fib, a protokollterápia megkezdését követő 6 hónapon belül, tüneti és orvosilag nem teljesen kontrolláltként definiálva, és
    • A legalább 6 hónapig tartó paroxizmális a fib-ben vagy < Gr 3 a fib-ben szenvedő betegek felvétele engedélyezett, feltéve, hogy az arányuk stabil kezelés alatt áll.
  • Klinikailag jelentős pulmonális hipertónia, amely gyógyszeres kezelést igényel
• Nem kontrollált magas vérnyomás (azaz szisztolés vérnyomás >= 160 Hgmm, diasztolés vérnyomás >= 100 Hgmm)
• Megnyúlt frekvencia korrigált QT (QTc) intervallum >= 500 msec, az intézményi irányelvek szerint számítva
• A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% echokardiogrammal vagy radionuklid angiográfiával meghatározva
• Közepesen súlyos vagy súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség, intersticiális tüdőbetegség és tüdőfibrózis
• Ismert központi idegrendszeri (CNS) érintettség, kivéve, ha műtéttel vagy sugárterápiával kontrollálták, és nem mutatott előrehaladást az utolsó helyi kezelési módtól számított 3 hónapon keresztül
• Szisztémás daganatellenes terápia vagy sugárterápia egyéb rosszindulatú állapotok kezelésére bármely vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül
• Női betegek, akik egyszerre szoptatnak és szoptatnak, vagy pozitív szérum terhességi tesztet mutattak a szűrési időszak alatt, vagy pozitív vizelet terhességi tesztet mutattak a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 1. napon
• Női betegek, akik petesejteket (petesejteket) szándékoznak adományozni a vizsgálat ideje alatt vagy 4 hónappal az utolsó vizsgálati gyógyszer(ek) beadása után
• Férfi betegek, akik spermiumot szándékoznak adományozni a vizsgálat során vagy 4 hónappal az utolsó vizsgálati gyógyszer(ek) beadása után
• Ismert túlérzékenység vizsgálati szerrel szemben
• Korábbi kezelésből származó fennmaradó nemkívánatos események (az endokrinopátiákon, az alopecián vagy a kemoterápia miatti neuropátián kívül), amelyek nem szűntek meg 0-1 fokozatig
• Súlyos, nemkívánatos immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események (3. vagy 4. fokozat) korábbi immunellenőrző pont terápia során, amelyek tüneti jellegűek voltak, és meghosszabbított immunszuppressziót igényeltek (> 6 hét)