Pevonedistat y pembrolizumab para el tratamiento de tumores sólidos irresecables metastásicos o localmente avanzados con dMMR/MSI-H

Criterios de inclusión:

• Pacientes de 18 años o más
• Los pacientes deben tener un tumor sólido no resecable metastásico o localmente avanzado

• Tumor que es deficiente en la reparación de desajustes (dMMR) o alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) según lo determinado por uno de los tres métodos:

  • Inmunohistoquímica determinada dMMR por pérdida completa de MLH1, PMS2, MSH2 o MSH6
  • La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) determinó la inestabilidad de los microsatélites en > 30 % de los microsatélites probados
  • MSI-H determinado de próxima generación basado en la inestabilidad en múltiples microsatélites según lo determinado por el panel de secuenciación de próxima generación específico
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• Hemoglobina >= 8 g/dL (se puede transfundir para alcanzar este umbral)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3
• Recuento de plaquetas >= 100.000/mm^3
• Albúmina > 2,7 g/dl
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN) excepto en pacientes con síndrome de Gilbert. Los pacientes con síndrome de Gilbert pueden inscribirse si la bilirrubina directa = < 3 x LSN de la bilirrubina directa
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) =< 3,0 x LSN
• Aclaramiento de creatinina >= 30 ml/min según el estándar de MD Anderson, cálculo de laboratorio automatizado

• Los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pueden ser considerados siempre que cumplan con los siguientes criterios:

  • Recuento de CD4 > 350 células/mm^3
  • Carga viral indetectable
  • Sin antecedentes de infecciones oportunistas definitorias del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)

• Pacientes mujeres que:

  • Es posmenopáusica durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
  • Son estériles quirúrgicamente, O Si están en edad fértil:
  • Aceptar practicar 1 método anticonceptivo altamente efectivo y 1 método anticonceptivo adicional (barrera) efectivo, al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (no se deben usar condones femeninos ni masculinos). juntos), o
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación], la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables).

• Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

  • Acepte practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (los condones femenino y masculino no deben usarse juntos), o
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., métodos de calendario, ovulación, sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina], la abstinencia, los espermicidas solamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables).
• Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

• Progresión previa demostrada durante o después de la terapia basada en anti-PD1/L1 mediante progresión radiográfica. El potencial de pseudoprogresión debe ser excluido por marcador tumoral concurrente (por ejemplo, antígeno carcinoembrionario) o elevación del ácido desoxirribonucleico tumoral circulante [ctDNA], o progresión de síntomas clínicos, o repetición de imágenes de intervalo corto que confirme la progresión. (si no está seguro si el paciente cumple con los requisitos, hable con el investigador principal del estudio [PI])

  • Debe haber recibido al menos 2 dosis de un inhibidor de PD1/PD-L1
  • Enfermedad progresiva ya sea durante la terapia o dentro de los 2 meses posteriores a la última dosis de la terapia
• Enfermedad medible mediante Criterios de Evaluación de Respuesta Inmunitaria Modificada en Tumores Sólidos (iRECIST) versión (v) 1.1 por el investigador tratante o el PI del estudio
• Tumor que es accesible para la biopsia y el paciente está dispuesto a someterse a biopsias tumorales obligatorias antes del tratamiento y durante el tratamiento (a menos que el IP del estudio otorgue una excepción)
• Esperanza de vida >= 12 semanas a juicio del médico tratante

Criterio de exclusión:

• Tratamiento con cualquier producto en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio
• Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la finalización de los procedimientos del estudio.
• Infección activa no controlada o enfermedad infecciosa grave, como neumonía grave, meningitis o septicemia
• Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio o una cirugía programada durante el período del estudio
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Enfermedad potencialmente mortal no relacionada con el cáncer
• Pacientes con coagulopatía no controlada o trastorno hemorrágico

• Seropositivo conocido al antígeno de superficie de la hepatitis B o infección activa conocida o sospechosa de hepatitis C

  • Nota: Los pacientes que tienen un anticuerpo central de hepatitis B positivo aislado (es decir, en el contexto de un antígeno de superficie de hepatitis B negativo y un anticuerpo de superficie de hepatitis B negativo) deben tener una carga viral de hepatitis B indetectable. Los pacientes que tienen anticuerpos contra la hepatitis C positivos pueden incluirse si tienen una carga viral de hepatitis C indetectable
• Cirrosis hepática conocida o insuficiencia hepática preexistente grave

• Enfermedad cardiopulmonar conocida definida como:

  • angina inestable;
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]);
  • Infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses previos a la primera dosis (los pacientes que tuvieron una cardiopatía isquémica como (ACS), MI y/o revascularización durante más de 6 meses antes de la selección y que no tengan síntomas cardíacos pueden inscribirse);
  • Miocardiopatía sintomática;

  • Arritmia clínicamente significativa:

    • Antecedentes de fibrilación ventricular polimórfica o torsade de pointes,
    • Fibrilación auricular permanente [una fibrilación], definida como una fibrilación continua durante >= 6 meses,
    • Fibrilación persistente, definida como fibrilación sostenida que dura > 7 días y/o requiere cardioversión en las 4 semanas previas a la selección,
    • Fibrilación auricular de grado 3, dentro de los 6 meses posteriores al inicio de la terapia del protocolo, definida como sintomática y con control médico incompleto, y
    • Los pacientes con fibrilación auricular paroxística o fibrilación < Gr 3 durante un período de al menos 6 meses pueden inscribirse siempre que su tasa se controle con un régimen estable.
  • Hipertensión pulmonar clínicamente significativa que requiere tratamiento farmacológico
• Presión arterial alta no controlada (es decir, presión arterial sistólica >= 160 mm Hg, presión arterial diastólica >= 100 mm Hg)
• Intervalo QT corregido de frecuencia prolongada (QTc) >= 500 mseg, calculado de acuerdo con las pautas institucionales
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % evaluada mediante ecocardiograma o angiografía con radionúclidos
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica de moderada a grave conocida, enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar
• Compromiso conocido del sistema nervioso central (SNC) a menos que se controle con cirugía o radioterapia y no haya demostrado progresión durante 3 meses desde la última modalidad de terapia local
• Terapia antineoplásica sistémica o radioterapia para otras afecciones malignas dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio.
• Pacientes mujeres que estén amamantando y amamantando o que tengan una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección o una prueba de embarazo en orina positiva el día 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Pacientes mujeres que tengan la intención de donar óvulos (óvulos) durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio
• Pacientes masculinos que tengan la intención de donar esperma durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio
• Hipersensibilidad conocida a uno o más agentes del estudio
• Eventos adversos residuales de la terapia previa (que no sean endocrinopatías o alopecia o neuropatía debido a la quimioterapia) que no se hayan resuelto a grado 0-1
• Eventos adversos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario (grado 3 o 4) con terapia de punto de control inmunitario anterior, que fueron sintomáticos y requirieron inmunosupresión prolongada (> 6 semanas)