单独经动脉栓塞与药物洗脱微珠化疗栓塞治疗肝细胞癌 (RAD-18-TAcE)

具体目标

具体目标 1 比较在同质肝细胞癌 (HCC) 患者群体中使用 TAE 和 DEB-TACE 治疗的进展时间 (TTP)

具体目标 2 比较

• 安全 - 严重不良事件 (SAE)
• 放射学肿瘤反应 (mRECIST)
• 总生存期（OS）
• 整个随访后的成本效益

学习计划

实验设计 这是一项介入药物、多中心、前瞻性、随机开放标签研究。

实验设计 目标 1 该研究的设计与主要终点相关，是两种动脉内 HCC 治疗之间的等效试验，即 DEB-TACE 和 TAE。 根据我们之前多中心经验的结果，被视为 DEB-TACE 组参考值的 TTP 是 9 个月。 该研究被设计为主要终点的等效试验。 通过对纳入患者的准确选择标准，预计TTP的标准差不超过6个月。 两个臂之间的等效限制设置为不超过 5 个月。 因此，使用适当的公式，每组将由 69 名患者组成（alpha：0.05； 贝塔：0.80）。 考虑到 10% 的退出率，每组的最终样本量将为 77 名患者（总共 154 名）。

实验设计目标 2

• 安全。 将监测和记录不良事件 (AE) 和严重不良事件 (SAE)。 AE 将在每次治疗期间和之后以及所有后续访问中进行评估，并根据 NCI AE 通用术语标准 (CTCAE) 3.0 版进行分级。 TACE 后 4 周内发生的 AE 将被视为治疗相关。 假设 SAE 从 TACE 后的 25% 减少到 TAE 后的 19%（减少 25%），将确定两组的 SAE 发生率。 这样的假设需要每组 607 名患者才能得到确认。 为完成此任务，将应用 O'Brien-Fleming 停止边界，考虑在每组获得 69 名患者并结束随访时进行分析。 将停止边界应用于此样本量，需要名义 p 值 <0.001（z 分数：3.15）来确认假设。 如果 p 值高于此阈值（即使 <0.05），则不会拒绝原假设。
• 功效。 根据 mRECIST，在每次 TACE 后 1 个月，然后每 3 个月，持续至少 2 年，通过 CT 或 MRI 评估反应作为局部（每个病灶）反应和整体（每个患者）反应。
• 生存。 通过前面描述的选择，我们预计平均生存期的标准差不超过 10 个月。 为了设计本等效性试验，我们还预计两组之间的平均生存期差异不超过 5 个月（等效极限）。 使用 Julious 等人提出的公式，每组将由 69 名患者组成（α：0.05；β：0.80）。 为了获得更稳健的估计并考虑到可能从研究中退出的情况，将在初始样本量中添加 10% 的患者，每组 77 名患者。
• 成本效益将从第三方付款人的角度进行评估，因此，仅包括手术的直接成本和相关成本（住院、成像等）。 有效性将通过测量预期寿命来评估。 增量成本效益比 (ICER) 将用于评估一种治疗相对于对应治疗的成本效益。

研究人群 根据美国肝病研究协会 (AASLD) 的临床实践指南，该研究共招募了 154 名患者，每个随机化组 77 名诊断为 HCC。 入组患者必须符合纳入标准并签署参与本研究的知情同意书。 在注册时，将按照标准临床实践收集人口统计学、临床和放射学数据。

治疗

治疗研究 在本研究中，只有 DEB-TACE 组（A 组）的患者将接受动脉内肝化疗（多柔比星）。 另一方面，两个治疗组都将接受使肿瘤病变血管化的分支的动脉栓塞。

A 组：DEB-TACE 或微球化疗栓塞。 这只手臂使用的化疗药物是多柔比星，它将被 Embozene TANDEM®（波士顿科学）微球体带入肿瘤。 TANDEM® embozene 微球由不可吸收、生物相容的水凝胶微球制成，经过精密校准并涂有无机全氟化物聚合物 (Polyzene®-F)。 由于它们的设计，微球可以装载药物，例如多柔比星，以便在栓塞后受影响的肿瘤部位给予局部、受控和恒定剂量的药物。

TANDEM® embozene 微球提供三种不同的尺寸，产品体积为 2 毫升和 3 毫升，并以预装小瓶和注射器的形式提供。水球上的最大可装载量为每毫升 50 毫克阿霉素。 每次治疗阿霉素的最大可注射剂量为 150 毫克，因此每次治疗可使用的最大微球量为 3 毫升。 本研究中将使用的微球尺寸最大为 100 ± 25 μm。

B 组：TAE 或微球栓塞。 TAE 将使用 Embozene 微球 (Boston Scientific) 进行。 Embozene 微球是水凝胶的球形颗粒，经过精确校准、具有生物相容性、不可吸收，并涂有全氟无机聚合物（Polyzene-F）。 该医疗设备有多种尺寸可供选择；在这项研究中，为避免粒径超过用于治疗手臂 A 的粒径，可以使用尺寸高达 100 μm（范围 75 ± 125 μm）的微球。

Embozene 微球在小瓶中提供，小瓶中含有 1 ml 悬浮在生理盐水溶液中的产品，用于无热源无菌运输。 Embozene 微球的总体积，包括运输溶液，约为 7 毫升。 本品需加入适量的非离子造影剂，以获得均匀的悬浮液，并在注射时透视下具有良好的可视性。

在入组患者中，无论治疗组如何，都应适当评估是否存在肝外分流，例如源自肝分支的胃动脉和肺动脉。 与动脉内肝治疗情况下的标准放射学实践一样，如果这些分流在宏观上很明显，将评估相同血管的预防性闭合，根据具体情况使用更合适的装置。 如果这些分流不能通过闭塞装置治疗，则登记的患者将不会在临床研究中接受治疗，并且该患者将被视为退出。 在证实活体肿瘤的存在即不存在完全反应（完全反应，CR）或在随访中肝内远端复发的情况下，将“按需”重复两种治疗。

安全性评估 实验治疗的安全性评估将包括对 AE 和 SAE 的监测和记录。