Embolización transarterial sola versus quimioembolización con microesferas liberadoras de fármacos para el carcinoma hepatocelular (RAD-18-TAcE)

Objetivos Específicos

Objetivo específico 1 Comparar el tiempo de progresión (TTP) tratado con TAE y DEB-TACE en una población de pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) homogéneo

Objetivo específico 2 Comparar

• seguridad - eventos adversos graves (SAE)
• respuesta tumoral radiológica (mRECIST)
• supervivencia global (SG)
• rentabilidad después de todo el seguimiento

Plan de estudios

Diseño experimental Se trata de un estudio de intervención con fármacos, multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, abierto.

Diseño experimental Objetivo 1 El estudio se diseñó, en relación con el criterio principal de valoración, como un ensayo de equivalencia entre dos tratamientos de CHC intraarterial, es decir, DEB-TACE y TAE. El TTP considerado como valor de referencia para el brazo DEB-TACE es de 9 meses, en base a los resultados de nuestra experiencia multicéntrica previa. El estudio está diseñado como un ensayo de equivalencia en el punto final primario. Se espera que la desviación estándar de TTP no supere los 6 meses, a través de criterios de selección precisos de los pacientes incluidos. El límite de equivalencia se establece en no más de 5 meses entre los dos brazos. Así, utilizando fórmulas adecuadas cada brazo estará formado por 69 pacientes (alfa:0,05; beta:0.80). Teniendo en cuenta un 10% de abandono, el tamaño de muestra final por cada brazo será de 77 pacientes (154 en total).

Diseño experimental Objetivo 2

• Seguridad. Los eventos adversos (AE) y los eventos adversos graves (SAE) serán monitoreados y registrados. Los EA se evaluarán durante y después de cada tratamiento y en todas las visitas de seguimiento y se calificarán de acuerdo con los Criterios de terminología común para EA (CTCAE) del NCI, versión 3.0. Los EA que ocurran dentro de las 4 semanas posteriores a la TACE se considerarán relacionados con el tratamiento. La incidencia de SAE en ambos brazos se determinará suponiendo una reducción de SAE del 25 % después de TACE al 19 % después de TAE (25 % de reducción). Tal suposición requeriría 607 pacientes por brazo para ser confirmada. Para llevar a cabo esta tarea, se aplicarán los límites de parada de O'Brien-Fleming considerando un análisis en el que se obtendrán 69 pacientes para cada brazo y finalizará el seguimiento. Al aplicar límites de parada a este tamaño de muestra, se necesita un valor p nominal <0,001 (puntuación z: 3,15) para confirmar la suposición. Si el valor p está por encima de este umbral (incluso si <0,05), no se rechazará la hipótesis nula.
• Eficacia. La respuesta se evaluará mediante TC o RM como respuesta local (por lesión) y respuesta global (por paciente), según mRECIST, 1 mes después de cada TACE y, a partir de entonces, cada 3 meses, durante al menos 2 años.
• Supervivencia. Mediante la selección previamente descrita, esperábamos una desviación estándar de la supervivencia media no superior a 10 meses. Para diseñar el presente ensayo de equivalencia, también esperábamos una diferencia en la supervivencia media no superior a 5 meses (límite de equivalencia) entre los dos grupos. Utilizando las fórmulas propuestas por Julious et al., cada brazo estará formado por 69 pacientes (alfa: 0,05; beta: 0,80). Para obtener una estimación más sólida y tener en cuenta posibles abandonos del estudio, se agregará un 10 % de pacientes al tamaño de la muestra inicial, lo que da como resultado 77 pacientes para cada brazo.
• La rentabilidad se evaluará desde la perspectiva del tercer pagador, por lo que se incluirán únicamente los costes directos de los procedimientos y los costes relacionados (hospitalización, imagenología, etc.). La eficacia se evaluará midiendo la esperanza de vida. Se utilizará la relación costo-efectividad incremental (ICER) para evaluar la costo-efectividad de un tratamiento sobre la contraparte.

Población de estudio El estudio implica la inscripción de un total de 154 pacientes, 77 por brazo de aleatorización, con diagnóstico de CHC, según las directrices de la Asociación Americana para el Estudio de la Enfermedad Hepática (AASLD), como en la práctica clínica. Los pacientes inscritos deberán cumplir con los criterios de inclusión y firmar el consentimiento informado para la participación en este estudio. En el momento de la inscripción, se recopilarán datos demográficos, clínicos y radiológicos, como en la práctica clínica habitual.

Tratamiento

Estudio de tratamiento En el presente estudio, solo los pacientes del grupo DEB-TACE (grupo A) recibirán quimioterapia hepática intraarterial (doxorrubicina). Ambos brazos de tratamiento, por otro lado, recibirán embolización arterial de las ramas que vascularizan las lesiones tumorales.

Brazo A: DEB-TACE o quimioembolización con microesferas. La quimioterapia utilizada en este brazo es la doxorrubicina que se transportará al tumor mediante microesferas Embozene TANDEM® (Boston Scientific). Las microesferas de embozene TANDEM® están hechas de microesferas de hidrogel biocompatibles y no reabsorbibles, sujetas a calibración de precisión y recubiertas con un polímero de perfluorato inorgánico (Polyzene®-F). Gracias a su diseño, las microesferas pueden cargarse con fármacos, como la doxorrubicina, para administrar una dosis local, controlada y constante del fármaco en los sitios tumorales afectados tras la embolización.

Las microesferas de embozene TANDEM® están disponibles en tres tamaños diferentes, en volúmenes de producto de 2 ml y 3 ml y se suministran en viales y jeringas precargados. La cantidad máxima cargable en las hidroesferas 50 mg de Doxorubicina por ml. La dosis máxima inyectable de Doxorrubicina para cada tratamiento es de 150 mg y por tanto la cantidad máxima de microesferas que se pueden utilizar para cada tratamiento es de 3 ml. El tamaño de las microesferas que se utilizarán en este estudio es de hasta 100 ± 25 μm.

Brazo B: TAE o embolización con microesferas. La TAE se realizará con microesferas Embozene (Boston Scientific). Las microesferas Embozene son partículas esféricas de hidrogel, calibradas con precisión, biocompatibles, no absorbibles y recubiertas con un polímero inorgánico perfluorado (Polyzene-F). Este dispositivo médico está disponible en varios tamaños; en este estudio, para evitar que el tamaño de partícula supere al utilizado para el tratamiento del brazo A, se podrán utilizar microesferas con dimensiones de hasta 100 μm (rango 75 ± 125 μm).

Las microesferas de Embozene se ofrecen en viales que contienen 1 ml de producto suspendido en solución salina fisiológica para transporte estéril apirogénico. El volumen total de las microesferas de Embozene, incluida la solución de transporte, es de unos 7 ml. A este producto es necesario agregar una cantidad adecuada de medio de contraste no iónico para obtener una suspensión homogénea y con buena visibilidad durante la inyección bajo fluoroscopia.

En los pacientes incluidos, independientemente del brazo de tratamiento, se debe evaluar adecuadamente la posible presencia de derivaciones extrahepáticas, como arterias gástricas y pulmonares que surgen de las ramas hepáticas. Como es habitual en la práctica radiológica en caso de tratamientos hepáticos intraarteriales, si macroscópicamente estos shunts son evidentes, se valorará el cierre preventivo de los mismos vasos, utilizando los dispositivos que resulten más adecuados en cada caso. Si estas derivaciones no se pueden tratar con dispositivos oclusivos, el paciente inscrito no será tratado en el estudio clínico y se considerará que el paciente abandonó. Ambos tratamientos se repetirán "a demanda" después de la demostración por imágenes de la presencia de tumor vital, es decir, ausencia de respuesta completa (respuesta completa, CR) o en caso de recurrencia distal intrahepática en el seguimiento.

Evaluación de la seguridad La evaluación de la seguridad del tratamiento experimental consistirá en el seguimiento y registro de los EA y SAE.