Embolizzazione transarteriosa da sola rispetto alla chemioembolizzazione con microsfere a rilascio di farmaco per il carcinoma epatocellulare (RAD-18-TAcE)

Obiettivi specifici

Obiettivo specifico 1 Confrontare il tempo alla progressione (TTP) trattato con TAE e DEB-TACE in una popolazione di pazienti con carcinoma epatocellulare omogeneo (HCC)

Obiettivo specifico 2 Confronta

• sicurezza - eventi avversi gravi (SAE)
• risposta radiologica del tumore (mRECIST)
• sopravvivenza globale (OS)
• rapporto costo-efficacia dopo l'intero follow-up

Piano di studio

Disegno sperimentale Si tratta di uno studio interventistico con farmaci, multicentrico, prospettico, randomizzato in aperto.

Disegno sperimentale Obiettivo 1 Lo studio è stato progettato, in relazione all'endpoint primario, come prova di equivalenza tra due trattamenti per HCC intra-arteriosi, ovvero DEB-TACE e TAE. Il TTP considerato come valore di riferimento per il braccio DEB-TACE è di 9 mesi, sulla base dei risultati della nostra precedente esperienza multicentrica. Lo studio è concepito come uno studio di equivalenza sull'endpoint primario. Si prevede che la deviazione standard del TTP non superi i 6 mesi, attraverso accurati criteri di selezione dei pazienti inclusi. Il limite di equivalenza è fissato a non più di 5 mesi tra i due rami. Pertanto, utilizzando formule appropriate, ciascun braccio sarà formato da 69 pazienti (alfa:0,05; beta: 0,80). Tenendo conto di un 10% di abbandono, la dimensione finale del campione per ciascun braccio sarà di 77 pazienti (154 in totale).

Disegno sperimentale Obiettivo 2

• Sicurezza. Gli eventi avversi (AE) e gli eventi avversi gravi (SAE) saranno monitorati e registrati. L'AE sarà valutato durante e dopo ogni trattamento e in tutte le visite di follow-up e classificato secondo i criteri di terminologia comune per l'AE (CTCAE) dell'NCI versione 3.0. Gli eventi avversi che si verificano entro 4 settimane dalla TACE saranno considerati correlati al trattamento. L'incidenza di SAE in entrambi i bracci sarà accertata ipotizzando una riduzione di SAE dal 25% dopo TACE al 19% dopo TAE (25% di riduzione). Tale ipotesi richiederebbe 607 pazienti per braccio per essere confermata. Per realizzare questo compito, verranno applicati i limiti di arresto O'Brien-Fleming considerando un'analisi quando saranno ottenuti 69 pazienti per ciascun braccio e il follow-up sarà terminato. Applicando i limiti di arresto a questa dimensione del campione, è necessario un valore p nominale <0,001 (punteggio z: 3,15) per confermare l'ipotesi. Se il p-value sarà superiore a questa soglia (anche se <0.05) l'ipotesi nulla non verrà rifiutata.
• Efficacia. La risposta sarà valutata mediante TC o RM come risposta locale (per lesione) e risposta globale (per paziente), secondo mRECIST, a 1 mese dopo ogni TACE e, successivamente, ogni 3 mesi, per almeno 2 anni.
• Sopravvivenza. Attraverso la selezione precedentemente descritta, ci aspettavamo una deviazione standard della sopravvivenza media non superiore a 10 mesi. Per progettare il presente studio di equivalenza ci aspettavamo anche una differenza nella sopravvivenza media non superiore a 5 mesi (limite di equivalenza) tra i due gruppi. Utilizzando le formule proposte da Julius et al., ciascun braccio sarà formato da 69 pazienti (alfa: 0,05; beta: 0,80). Per ottenere una stima più solida e tenere conto del possibile abbandono dello studio, verrà aggiunto un 10% di pazienti alla dimensione del campione iniziale, risultando in 77 pazienti per ciascun braccio.
• L'efficacia in termini di costi sarà valutata dal punto di vista del terzo pagatore, includendo quindi solo i costi diretti delle procedure e i relativi costi (ricovero, imaging, ecc.). L'efficacia sarà valutata misurando l'aspettativa di vita. Il rapporto costo-efficacia incrementale (ICER) verrà utilizzato per valutare il rapporto costo-efficacia di un trattamento rispetto alla controparte.

Popolazione in studio Lo studio prevede l'arruolamento di un totale di 154 pazienti, 77 per braccio di randomizzazione, con diagnosi di HCC, secondo le linee guida dell'American Association for the Study of the Liver Disease (AASLD), come nella pratica clinica. I pazienti arruolati dovranno soddisfare i criteri di inclusione e firmare il consenso informato per la partecipazione a questo studio. Al momento dell'arruolamento verranno raccolti dati demografici, clinici e radiologici, come nella pratica clinica standard.

Trattamento

Studio sul trattamento Nel presente studio, solo i pazienti nel braccio DEB-TACE (braccio A) riceveranno chemioterapia epatica intra-arteriosa (doxorubicina). Entrambi i bracci di trattamento, invece, riceveranno l'embolizzazione arteriosa dei rami che vascolarizzano le lesioni tumorali.

Braccio A: DEB-TACE o chemioembolizzazione con microsfere. La chemioterapia utilizzata in questo braccio è la Doxorubicina che verrà veicolata nel tumore dalle microsfere Embozene TANDEM® (Boston Scientific). Le microsfere di embozene TANDEM® sono costituite da microsfere di idrogel non riassorbibili, biocompatibili, sottoposte a calibrazione di precisione e rivestite con un polimero perfluorato inorganico (Polyzene®-F). Grazie al loro design, le microsfere possono essere caricate con farmaci, come la doxorubicina, al fine di somministrare una dose locale, controllata e costante del farmaco alle sedi tumorali colpite dopo l'embolizzazione.

Le microsfere TANDEM® embozene sono disponibili in tre diversi formati, nei volumi di prodotto da 2 ml e 3 ml e vengono fornite in fiale e siringhe precaricate. La quantità massima caricabile sulle idrosfere è 50 mg di Doxorubicina per ml. La dose massima iniettabile di Doxorubicina per ogni trattamento è di 150 mg e quindi la quantità massima di microsfere utilizzabili per ogni trattamento è di 3 ml. La dimensione delle microsfere che verranno utilizzate in questo studio è fino a 100 ± 25 μm.

Braccio B: TAE o embolizzazione con microsfere. Il TAE sarà eseguito con microsfere di Embozene (Boston Scientific). Le microsfere di Embozene sono particelle sferiche di idrogel, calibrate con precisione, biocompatibili, non assorbibili e rivestite con un polimero inorganico perfluorurato (Polyzene-F). Questo dispositivo medico è disponibile in varie dimensioni; in questo studio, per evitare che la granulometria superi quella utilizzata per il trattamento del braccio A, sarà possibile utilizzare microsfere con dimensioni fino a 100 μm (range 75 ± 125 μm).

Le microsfere di Embozene sono offerte in flaconi contenenti 1 ml di prodotto sospeso in soluzione fisiologica salina per il trasporto sterile apirogeno. Il volume totale delle microsfere di Embozene, inclusa la soluzione di trasporto, è di circa 7 ml. A questo prodotto è necessario aggiungere un'adeguata quantità di mezzo di contrasto non ionico al fine di ottenere una sospensione omogenea e con buona visibilità durante l'iniezione in fluoroscopia.

Nei pazienti arruolati, indipendentemente dal braccio di trattamento, deve essere opportunamente valutata l'eventuale presenza di shunt extraepatici, come le arterie gastriche e polmonari derivanti dai rami epatici. Come nella normale pratica radiologica in caso di trattamenti epatici intraarteriosi, se questi shunt sono macroscopicamente evidenti, si valuterà la chiusura preventiva degli stessi vasi, utilizzando i presidi che saranno di volta in volta più idonei. Se questi shunt non sono trattabili con dispositivi occlusivi, il paziente arruolato non sarà trattato nello studio clinico e il paziente sarà considerato drop-out. Entrambi i trattamenti saranno ripetuti "on demand" dopo aver dimostrato all'imaging la presenza di tumore vitale cioè l'assenza di risposta completa (risposta completa, CR) o in caso di recidiva distale intraepatica al follow-up.

Valutazione della sicurezza La valutazione della sicurezza del trattamento sperimentale consisterà nel monitoraggio e nella registrazione degli eventi avversi e degli eventi avversi gravi.