Embolização transarterial isolada versus quimioembolização com grânulos farmacológicos para carcinoma hepatocelular (RAD-18-TAcE)

Objetivos Específicos

Objetivo específico 1 Comparar o tempo de progressão (TTP) tratado com TAE e DEB-TACE em uma população de pacientes com carcinoma hepatocelular homogêneo (CHC)

Objetivo específico 2 Comparar

• segurança - eventos adversos graves (SAE)
• resposta tumoral radiológica (mRECIST)
• sobrevida global (OS)
• custo-efetividade após todo o acompanhamento

Plano de estudo

Projeto experimental Este é um estudo intervencional com medicamentos, multicêntrico, prospectivo, randomizado e aberto.

Desenho experimental Objetivo 1 O estudo foi desenhado, em relação ao endpoint primário, como um ensaio de equivalência entre dois tratamentos de CHC intra-arterial, ou seja, DEB-TACE e TAE. O TTP considerado como valor de referência para o braço DEB-TACE é de 9 meses, com base nos resultados da nossa experiência multicêntrica anterior. O estudo foi concebido como um estudo de equivalência no endpoint primário. Espera-se que o desvio padrão do PTT não exceda 6 meses, por meio de critérios de seleção precisos dos pacientes incluídos. O limite de equivalência é fixado em não mais de 5 meses entre os dois ramos. Assim, usando fórmulas apropriadas, cada braço será formado por 69 pacientes (alfa:0,05; beta:0,80). Levando em consideração 10% de abandono, o tamanho final da amostra por cada braço será de 77 pacientes (154 no total).

Projeto Experimental Objetivo 2

• Segurança. Eventos adversos (EAs) e eventos adversos graves (SAEs) serão monitorados e registrados. A EA será avaliada durante e após cada tratamento e em todas as visitas de acompanhamento e classificada de acordo com o Critério de Terminologia Comum NCI para AE (CTCAE) versão 3.0. Os EAs ocorridos dentro de 4 semanas após a TACE serão considerados relacionados ao tratamento. A incidência de SAE em ambos os braços será verificada assumindo uma redução de SAE de 25% após TACE para 19% após TAE (25% de redução). Tal suposição exigiria 607 pacientes por braço para ser confirmada. Para realizar esta tarefa, os limites de parada de O'Brien-Fleming serão aplicados considerando uma análise quando 69 pacientes para cada braço serão obtidos e o seguimento finalizado. Aplicando limites de parada a este tamanho de amostra, um valor p nominal <0,001 (escore z: 3,15) é necessário para confirmar a suposição. Se o valor-p estiver acima desse limite (mesmo que <0,05), a hipótese nula não será rejeitada.
• Eficácia. A resposta será avaliada por TC ou RM como resposta local (por lesão) e resposta global (por paciente), de acordo com mRECIST, 1 mês após cada TACE e, posteriormente, a cada 3 meses, por pelo menos 2 anos.
• Sobrevivência. Pela seleção descrita anteriormente, esperávamos um desvio padrão da sobrevida média não superior a 10 meses. Para projetar o presente estudo de equivalência, também esperávamos uma diferença na sobrevida média não superior a 5 meses (limite de equivalência) entre os dois grupos. Utilizando fórmulas propostas por Julious et al., cada braço será formado por 69 pacientes (alfa: 0,05; beta: 0,80). Para obter uma estimativa mais robusta e contabilizar um possível abandono do estudo, 10% dos pacientes serão adicionados ao tamanho inicial da amostra, resultando em 77 pacientes para cada braço.
• A relação custo-efetividade será avaliada na perspectiva de um terceiro pagador, portanto, incluindo apenas os custos diretos dos procedimentos e custos relacionados (hospitalização, exames de imagem, etc.). A eficácia será avaliada medindo a expectativa de vida. A relação de custo-efetividade incremental (ICER) será usada para avaliar a relação custo-efetividade de um tratamento sobre a contraparte.

População do estudo O estudo envolve a inscrição de um total de 154 pacientes, 77 por braço de randomização, com diagnóstico de CHC, de acordo com as diretrizes da American Association for the Study of the Liver Disease (AASLD), como na prática clínica. Os pacientes inscritos terão que atender aos critérios de inclusão e assinar o consentimento informado para a participação neste estudo. No momento da inscrição, serão coletados dados demográficos, clínicos e radiológicos, como na prática clínica padrão.

Tratamento

Estudo de tratamento No presente estudo, apenas os pacientes no braço DEB-TACE (Braço A) receberão quimioterapia hepática intra-arterial (Doxorrubicina). Já os dois braços de tratamento receberão embolização arterial dos ramos que vascularizam as lesões tumorais.

Braço A: DEB-TACE ou quimioembolização com microesferas. A quimioterapia utilizada neste braço é a Doxorrubicina que será carreada para dentro do tumor por microesferas Embozene TANDEM® (Boston Scientific). As microesferas TANDEM® embozene são feitas de microesferas de hidrogel não reabsorvíveis, biocompatíveis, submetidas a calibração de precisão e revestidas com um polímero de perfluorato inorgânico (Polyzene®-F). Graças ao seu design, as microesferas podem ser carregadas com drogas, como a doxorrubicina, para administrar uma dose local, controlada e constante da droga nos locais tumorais afetados após a embolização.

As microesferas TANDEM® embozene estão disponíveis em três tamanhos diferentes, em volumes de 2 ml e 3 ml de produto e são fornecidas em frascos e seringas pré-carregados. A quantidade máxima carregável nas hidroesferas é de 50 mg de Doxorubicina por ml. A dose injetável máxima de Doxorrubicina para cada tratamento é de 150 mg e, portanto, a quantidade máxima de microesferas que pode ser usada para cada tratamento é de 3 ml. O tamanho das microesferas que serão utilizadas neste estudo é de até 100 ± 25 μm.

Braço B: TAE ou embolização com microesferas. A TAE será realizada com microesferas Embozene (Boston Scientific). As microesferas Embozene são partículas esféricas de hidrogel, precisamente calibradas, biocompatíveis, não absorvíveis e revestidas com um polímero inorgânico perfluorado (Polyzene-F). Este dispositivo médico está disponível em vários tamanhos; neste estudo, para evitar que o tamanho da partícula exceda o utilizado para o tratamento do braço A, será possível utilizar microesferas com dimensões de até 100 μm (range 75 ± 125 μm).

As microesferas Embozene são oferecidas em frascos contendo 1 ml do produto suspenso em solução salina fisiológica para transporte estéril apirogênico. O volume total das microesferas Embozene, incluindo a solução de transporte, é de cerca de 7 ml. A este produto é necessário adicionar uma quantidade adequada de meio de contraste não iônico para obter uma suspensão homogênea e com boa visibilidade durante a injeção sob fluoroscopia.

Em pacientes inscritos, independentemente do braço de tratamento, a possível presença de shunts extra-hepáticos, como artérias gástricas e pulmonares decorrentes dos ramos hepáticos, deve ser avaliada adequadamente. Como na prática radiológica padrão em tratamentos hepáticos intra-arteriais, se esses shunts forem macroscopicamente evidentes, será avaliado o fechamento preventivo dos mesmos vasos, utilizando os dispositivos que forem mais adequados caso a caso. Se esses shunts não forem tratáveis ​​por dispositivos oclusivos, o paciente inscrito não será tratado no estudo clínico e será considerado como desistente. Ambos os tratamentos serão repetidos "sob demanda" após demonstração à imagem da presença de tumor vital, ou seja, ausência de resposta completa (resposta completa, CR) ou em caso de recorrência distal intra-hepática no acompanhamento.

Avaliação de segurança A avaliação da segurança do tratamento experimental consistirá no monitoramento e registro de EAs e EASs.