Transarterielle Embolisation allein versus Drug-Eluting Beads Chemoembolisation bei hepatozellulärem Karzinom (RAD-18-TAcE)

Spezifische Ziele

Spezifisches Ziel 1 Vergleich der mit TAE und DEB-TACE behandelten Zeit bis zur Progression (TTP) in einer Patientenpopulation mit homogenem hepatozellulärem Karzinom (HCC).

Spezifisches Ziel 2 Vergleichen

• Sicherheit - schwere unerwünschte Ereignisse (SAE)
• Radiologisches Tumoransprechen (mRECIST)
• Gesamtüberleben (OS)
• Wirtschaftlichkeit nach der gesamten Nachsorge

Studienplan

Experimentelles Design Dies ist eine interventionelle, multizentrische, prospektive, randomisierte Open-Label-Studie mit Medikamenten.

Experimentelles Design Ziel 1 Die Studie wurde in Bezug auf den primären Endpunkt als Äquivalenzstudie zwischen zwei intraarteriellen HCC-Behandlungen konzipiert, d. h. DEB-TACE und TAE. Die als Referenzwert für den DEB-TACE-Arm betrachtete TTP beträgt 9 Monate, basierend auf den Ergebnissen unserer bisherigen multizentrischen Erfahrung. Die Studie ist als Äquivalenzstudie zum primären Endpunkt konzipiert. Die Standardabweichung der TTP wird durch genaue Auswahlkriterien der eingeschlossenen Patienten voraussichtlich 6 Monate nicht überschreiten. Die Äquivalenzgrenze ist auf höchstens 5 Monate zwischen den beiden Armen festgelegt. Unter Verwendung geeigneter Formeln wird somit jeder Arm von 69 Patienten gebildet (alpha:0,05; Beta: 0,80). Unter Berücksichtigung von 10 % Drop-out beträgt die endgültige Stichprobengröße pro Arm 77 Patienten (insgesamt 154).

Experimentelles Design Ziel 2

• Sicherheit. Unerwünschte Ereignisse (AEs) und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) werden überwacht und aufgezeichnet. AE wird während und nach jeder Behandlung und bei allen Nachsorgeuntersuchungen bewertet und gemäß den NCI Common Terminology Criteria for AE (CTCAE) Version 3.0 eingestuft. Die UE, die innerhalb von 4 Wochen nach TACE auftreten, werden als behandlungsbedingt betrachtet. Die SAE-Inzidenz in beiden Armen wird unter der Annahme einer SAE-Reduktion von 25 % nach TACE auf 19 % nach TAE (25 % Reduktion) ermittelt. Eine solche Annahme würde 607 Patienten pro Arm erfordern, um bestätigt zu werden. Um diese Aufgabe zu erfüllen, werden die O'Brien-Fleming-Stoppgrenzen unter Berücksichtigung einer Analyse angewendet, wenn 69 Patienten für jeden Arm erhalten und die Nachsorge beendet werden. Wendet man Stoppgrenzen auf diese Stichprobengröße an, ist ein nomineller p-Wert < 0,001 (z-Wert: 3,15) erforderlich, um die Annahme zu bestätigen. Wenn der p-Wert über diesem Schwellenwert liegt (selbst wenn <0,05), wird die Nullhypothese nicht zurückgewiesen.
• Wirksamkeit. Das Ansprechen wird mittels CT oder MRT als lokales Ansprechen (pro Läsion) und Gesamtansprechen (pro Patient) gemäß mRECIST 1 Monat nach jeder TACE und danach alle 3 Monate für mindestens 2 Jahre bewertet.
• Überleben. Durch die zuvor beschriebene Auswahl erwarteten wir eine Standardabweichung des mittleren Überlebens von nicht mehr als 10 Monaten. Um die vorliegende Äquivalenzstudie zu entwerfen, erwarteten wir auch einen Unterschied in der mittleren Überlebenszeit von nicht mehr als 5 Monaten (Äquivalenzgrenze) zwischen den beiden Gruppen. Unter Verwendung der von Julious et al. vorgeschlagenen Formeln wird jeder Arm von 69 Patienten gebildet (Alpha: 0,05; Beta: 0,80). Um eine robustere Schätzung zu erhalten und einen möglichen Studienabbruch zu berücksichtigen, werden 10 % der Patienten zur anfänglichen Stichprobengröße hinzugefügt, was zu 77 Patienten für jeden Arm führt.
• Die Kostenwirksamkeit wird aus der Sicht eines Drittzahlers bewertet, dh nur die direkten Kosten der Verfahren und die damit verbundenen Kosten (Krankenhausaufenthalt, Bildgebung usw.) werden berücksichtigt. Die Wirksamkeit wird durch Messung der Lebenserwartung beurteilt. Das inkrementelle Kosten-Effektivitäts-Verhältnis (ICER) wird verwendet, um die Kosteneffizienz einer Behandlung gegenüber dem Gegenstück zu bewerten.

Studienpopulation Die Studie umfasst die Aufnahme von insgesamt 154 Patienten, 77 pro Randomisierungsarm, mit einer HCC-Diagnose gemäß den Richtlinien der American Association for the Study of the Liver Disease (AASLD), wie in der klinischen Praxis. Die eingeschriebenen Patienten müssen die Einschlusskriterien erfüllen und die Einverständniserklärung für die Teilnahme an dieser Studie unterschreiben. Zum Zeitpunkt der Einschreibung werden demografische, klinische und radiologische Daten wie in der klinischen Standardpraxis erhoben.

Behandlung

Behandlungsstudie In der vorliegenden Studie erhalten nur Patienten im DEB-TACE-Arm (Arm A) eine intraarterielle hepatische Chemotherapie (Doxorubicin). Beide Behandlungsarme hingegen erhalten eine arterielle Embolisation der Äste, die die Tumorläsionen vaskularisieren.

Arm A: DEB-TACE oder Chemoembolisation mit Mikrosphären. Die in diesem Arm verwendete Chemotherapie ist Doxorubicin, das durch Embozene TANDEM® (Boston Scientific) Mikrosphären in den Tumor transportiert wird. TANDEM® Embozen-Mikrosphären bestehen aus nicht resorbierbaren, biokompatiblen Hydrogel-Mikrosphären, die einer Präzisionskalibrierung unterzogen und mit einem anorganischen Perfluoratpolymer (Polyzene®-F) beschichtet sind. Dank ihres Designs können die Mikrokugeln mit Medikamenten wie Doxorubicin beladen werden, um nach der Embolisation eine lokale, kontrollierte und konstante Dosis des Medikaments an die betroffenen Tumorstellen zu verabreichen.

TANDEM® Embozen-Mikrokügelchen sind in drei verschiedenen Größen, in 2-ml- und 3-ml-Produktvolumina erhältlich und werden in vorgefüllten Fläschchen und Spritzen geliefert. Die maximal injizierbare Dosis von Doxorubicin für jede Behandlung beträgt 150 mg und daher beträgt die maximale Menge an Mikrokügelchen, die für jede Behandlung verwendet werden kann, 3 ml. Die Größe der Mikrokügelchen, die in dieser Studie verwendet werden, beträgt bis zu 100 ± 25 μm.

Arm B: TAE oder Embolisation mit Mikrosphären. Die TAE wird mit Embozene-Mikrosphären (Boston Scientific) durchgeführt. Embozene-Mikrokugeln sind kugelförmige Hydrogelpartikel, genau kalibriert, biokompatibel, nicht resorbierbar und mit einem perfluorierten anorganischen Polymer (Polyzene-F) beschichtet. Dieses Medizinprodukt ist in verschiedenen Größen erhältlich; Um zu vermeiden, dass die Partikelgröße die für die Behandlung von Arm A verwendete überschreitet, können in dieser Studie Mikrokügelchen mit Abmessungen von bis zu 100 μm (Bereich 75 ± 125 μm) verwendet werden.

Embozene-Mikrosphären werden in Fläschchen mit 1 ml suspendiertem Produkt in physiologischer Kochsalzlösung für den apyrogenen sterilen Transport angeboten. Das Gesamtvolumen der Embozene-Mikrosphären einschließlich der Transportlösung beträgt etwa 7 ml. Zu diesem Produkt muss eine angemessene Menge nichtionisches Kontrastmittel hinzugefügt werden, um eine homogene Suspension und eine gute Sichtbarkeit während der Injektion unter Durchleuchtung zu erhalten.

Bei eingeschlossenen Patienten sollte unabhängig vom Behandlungsarm das mögliche Vorhandensein von extrahepatischen Shunts wie Magen- und Pulmonalarterien, die von den Leberästen ausgehen, angemessen beurteilt werden. Wie in der radiologischen Praxis bei intraarteriellen Leberbehandlungen wird bei makroskopisch auffälligen Shunts der präventive Verschluss der gleichen Gefäße mit den im Einzelfall besser geeigneten Geräten evaluiert. Wenn diese Shunts nicht mit Okklusionsvorrichtungen behandelbar sind, wird der eingeschlossene Patient nicht in die klinische Studie aufgenommen und der Patient gilt als Studienabbrecher. Beide Behandlungen werden „nach Bedarf“ wiederholt, nachdem die Bildgebung das Vorhandensein eines vitalen Tumors nachgewiesen hat, dh das Fehlen einer vollständigen Remission (vollständige Remission, CR) oder im Falle eines intrahepatischen distalen Rezidivs bei der Nachsorge.

Sicherheitsbewertung Die Bewertung der Sicherheit der experimentellen Behandlung besteht in der Überwachung und Aufzeichnung von UEs und SUEs.