Только трансартериальная эмболизация в сравнении с химиоэмболизацией шариками с лекарственным покрытием при гепатоцеллюлярной карциноме (RAD-18-TAcE)

Конкретные цели

Конкретная цель 1 Сравнить время до прогрессирования (TTP) при лечении TAE и DEB-TACE в популяции пациентов с гомогенной гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК).

Конкретная цель 2 Сравнить

• безопасность - серьезные нежелательные явления (SAE)
• радиологический ответ опухоли (mRECIST)
• общая выживаемость (ОС)
• экономичность после всего последующего наблюдения

Учебный план

Экспериментальный дизайн Это интервенционное с лекарственным средством, многоцентровое, проспективное, рандомизированное открытое исследование.

План эксперимента Цель 1 Исследование было разработано в отношении первичной конечной точки как исследование эквивалентности между двумя внутриартериальными методами лечения ГЦК, т.е. ДЭБ-ТАСЕ и ТАЕ. TTP, рассматриваемый в качестве эталонного значения для группы DEB-TACE, составляет 9 месяцев на основе результатов нашего предыдущего многоцентрового опыта. Исследование разработано как исследование эквивалентности по первичной конечной точке. Ожидается, что стандартное отклонение TTP не превысит 6 месяцев благодаря точным критериям отбора включенных пациентов. Предел эквивалентности установлен не более чем на 5 месяцев между двумя руками. Таким образом, по соответствующим формулам каждая группа будет сформирована по 69 пациентов (альфа:0,05; бета: 0,80). Принимая во внимание 10% отсева, окончательный размер выборки для каждой группы составит 77 пациентов (всего 154).

Экспериментальный дизайн Цель 2

• Безопасность. Нежелательные явления (НЯ) и тяжелые нежелательные явления (СНЯ) будут отслеживаться и регистрироваться. НЯ будет оцениваться во время и после каждого лечения и во время всех последующих посещений и оцениваться в соответствии с Общими терминологическими критериями NCI для НЯ (CTCAE) версии 3.0. НЯ, возникающие в течение 4 недель после ТАХЭ, будут считаться связанными с лечением. Частота СНЯ в обеих группах будет установлена ​​при условии снижения СНЯ с 25% после ТАХЭ до 19% после ТАЭ (снижение на 25%). Для подтверждения такого предположения потребуется 607 пациентов на группу. Для выполнения этой задачи будут применяться границы остановки O'Brien-Fleming с учетом анализа, когда будет получено 69 пациентов для каждой группы и завершено наблюдение. Применяя границы остановки к этому размеру выборки, номинальное значение p <0,001 (z-показатель: 3,15) необходимо для подтверждения предположения. Если p-значение будет выше этого порога (даже если <0,05), нулевая гипотеза не будет отвергнута.
• Эффективность. Ответ будет оцениваться с помощью КТ или МРТ как локальный (на поражение) ответ и общий (на пациента) ответ, в соответствии с mRECIST, через 1 месяц после каждой ТАХЭ, а затем каждые 3 месяца в течение как минимум 2 лет.
• Выживание. Благодаря ранее описанному отбору мы ожидали, что стандартное отклонение средней продолжительности жизни не превысит 10 месяцев. Для разработки настоящего исследования эквивалентности мы также ожидали, что разница в средней выживаемости не превысит 5 месяцев (предел эквивалентности) между двумя группами. Используя формулы, предложенные Julious et al., каждая группа будет состоять из 69 пациентов (альфа: 0,05; бета: 0,80). Для получения более надежной оценки и учета возможного выбывания из исследования к исходному размеру выборки будет добавлено 10% пациентов, в результате чего в каждой группе будет по 77 пациентов.
• Экономическая эффективность будет оцениваться с точки зрения третьего плательщика, таким образом, включая только прямые затраты на процедуры и сопутствующие расходы (госпитализация, визуализация и т. д.). Эффективность будет оцениваться путем измерения ожидаемой продолжительности жизни. Дополнительный коэффициент экономической эффективности (ICER) будет использоваться для оценки экономической эффективности одного лечения по сравнению с аналогом.

Исследуемая популяция В исследование включено в общей сложности 154 пациента, по 77 в каждой группе рандомизации, с диагнозом ГЦК в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD), как и в клинической практике. Зарегистрированные пациенты должны будут соответствовать критериям включения и подписать информированное согласие на участие в этом исследовании. Во время зачисления будут собираться демографические, клинические и радиологические данные, как в стандартной клинической практике.

Уход

Исследование лечения В настоящем исследовании только пациенты в группе DEB-TACE (группа A) будут получать внутриартериальную печеночную химиотерапию (доксорубицин). С другой стороны, обе группы лечения получат артериальную эмболизацию ветвей, которые васкуляризируют опухолевые поражения.

Группа A: DEB-TACE или химиоэмболизация микросферами. Химиотерапия, используемая в этой группе, представляет собой доксорубицин, который будет доставляться в опухоль с помощью микросфер Embozene TANDEM® (Boston Scientific). Эмбозеновые микросферы TANDEM® изготовлены из нерассасывающихся биосовместимых гидрогелевых микросфер, подвергнутых точной калибровке и покрытых неорганическим перфторатным полимером (Polyzene®-F). Благодаря своей конструкции микросферы могут быть загружены лекарственными препаратами, такими как доксорубицин, для введения локальной, контролируемой и постоянной дозы препарата в пораженные после эмболизации участки опухоли.

Эмбозеновые микросферы TANDEM® доступны в трех различных размерах, в объеме 2 мл и 3 мл продукта, и поставляются в предварительно загруженных флаконах и шприцах. Максимальное загружаемое количество гидросфер 50 мг доксорубицина на мл. Максимальная инъекционная доза доксорубицина для каждого лечения составляет 150 мг, поэтому максимальное количество микросфер, которые можно использовать для каждого лечения, составляет 3 мл. Размер микросфер, которые будут использоваться в данном исследовании, составляет до 100 ± 25 мкм.

Группа B: ТАЭ или эмболизация микросферами. ТАЭ будет проводиться с использованием микросфер Embozene (Boston Scientific). Эмбозеновые микросферы представляют собой сферические частицы гидрогеля, точно откалиброванные, биосовместимые, нерассасывающиеся и покрытые перфторированным неорганическим полимером (Полизен-Ф). Это медицинское устройство доступно в различных размерах; в этом исследовании, чтобы избежать превышения размера частиц того, который использовался для обработки руки А, можно будет использовать микросферы с размерами до 100 мкм (диапазон 75 ± 125 мкм).

Эмбозен микросферы предлагаются во флаконах, содержащих 1 мл суспендированного продукта в физиологическом растворе для апирогенной стерильной транспортировки. Общий объем микросфер Эмбозена, включая транспортный раствор, составляет около 7 мл. К этому продукту необходимо добавить соответствующее количество неионогенного контрастного вещества, чтобы получить однородную суспензию и хорошую видимость во время инъекции при рентгеноскопии.

У включенных в исследование пациентов, независимо от группы лечения, следует надлежащим образом оценить возможное наличие внепеченочных шунтов, таких как желудочные и легочные артерии, отходящие от печеночных ветвей. Как и в стандартной радиологической практике в случае внутриартериального лечения печени, если эти шунты видны макроскопически, будет оцениваться превентивное закрытие тех же сосудов с использованием устройств, которые будут более подходящими в каждом конкретном случае. Если эти шунты не поддаются лечению с помощью окклюзионных устройств, зарегистрированный пациент не будет принимать участие в клиническом исследовании и будет считаться выбывшим из исследования. Оба вида лечения будут повторяться «по требованию» после подтверждения визуализации наличия жизненно важной опухоли, т. е. отсутствия полного ответа (полный ответ, CR) или в случае внутрипеченочного дистального рецидива при последующем наблюдении.

Оценка безопасности Оценка безопасности экспериментального лечения будет заключаться в мониторинге и регистрации НЯ и СНЯ.