Transarteriell embolisering alene versus medikamenteluerende perler Kjemoembolisering for hepatocellulært karsinom (RAD-18-TAcE)

Spesifikke mål

Spesifikt mål 1 Sammenlign tid til progresjon (TTP) behandlet med TAE og DEB-TACE i en homogen hepatocellulært karsinom (HCC) pasientpopulasjon

Spesifikt mål 2 Sammenlign

• sikkerhet - alvorlige bivirkninger (SAE)
• radiologisk tumorrespons (mRECIST)
• total overlevelse (OS)
• kostnadseffektivitet etter hele oppfølgingen

Studieplan

Eksperimentell design Dette er en intervensjonell med medikamentell, multisenter, prospektiv, randomisert åpen studie.

Eksperimentell design Mål 1 Studien ble designet, i forhold til det primære endepunktet, som en ekvivalensstudie mellom to intraarterielle HCC-behandlinger, dvs. DEB-TACE og TAE. TTP ansett som referanseverdien for DEB-TACE-armen er 9 måneder, basert på resultatene fra vår tidligere multisentriske erfaring. Studien er designet som en ekvivalensstudie på det primære endepunktet. Standardavviket for TTP forventes ikke å overstige 6 måneder, gjennom nøyaktige utvalgskriterier for inkluderte pasienter. Ekvivalensgrensen er satt til ikke mer enn 5 måneder mellom de to armene. Ved å bruke passende formler vil hver arm bli dannet av 69 pasienter (alfa:0,05; beta: 0,80). Tar man hensyn til 10 % av frafallet, vil den endelige prøvestørrelsen per hver arm være på 77 pasienter (154 totalt).

Eksperimentell design Mål 2

• Sikkerhet. Bivirkninger (AE) og alvorlige bivirkninger (SAE) vil bli overvåket og registrert. AE vil bli vurdert under og etter hver behandling og ved alle oppfølgingsbesøk og gradert i henhold til NCI Common Terminology Criteria for AE (CTCAE) versjon 3.0. Bivirkningene som oppstår innen 4 uker etter TACE vil bli vurdert som behandlingsrelaterte. SAE-forekomst i begge armer vil bli konstatert under forutsetning av en reduksjon av SAE fra 25 % etter TACE til 19 % etter TAE (25 % av reduksjon). En slik antakelse vil kreve 607 pasienter per arm for å bli bekreftet. For å utføre denne oppgaven vil O'Brien-Fleming-stoppgrensene bli brukt med tanke på en analyse når 69 pasienter for hver arm vil bli oppnådd og oppfølging avsluttet. Ved å bruke stoppgrenser på denne prøvestørrelsen, er en nominell p-verdi <0,001 (z-score: 3,15) nødvendig for å bekrefte antakelsen. Hvis p-verdien vil være over denne terskelen (selv om <0,05) vil nullhypotesen ikke bli avvist.
• Effektivitet. Responsen vil bli evaluert ved CT eller MR som lokal (per lesjon) respons og total (per pasient) respons, i henhold til mRECIST, 1 måned etter hver TACE og deretter hver 3. måned, i minst 2 år.
• Overlevelse. Gjennom utvalget tidligere beskrevet forventet vi et standardavvik av gjennomsnittlig overlevelse på ikke mer enn 10 måneder. For å designe den nåværende ekvivalensstudien forventet vi også en forskjell i gjennomsnittlig overlevelse som ikke var større enn 5 måneder (ekvivalensgrense) mellom de to gruppene. Ved å bruke formler foreslått av Julious et al., vil hver arm dannes av 69 pasienter (alfa: 0,05; beta: 0,80). For å oppnå et mer robust estimat og ta hensyn til mulig frafall fra studien vil 10 % av pasientene bli lagt til den opprinnelige prøvestørrelsen, noe som resulterer i 77 pasienter for hver arm.
• Kostnadseffektivitet vil bli vurdert ut fra et tredje betalerperspektiv, og inkluderer dermed kun direkte kostnader ved prosedyrene og relaterte kostnader (sykehusinnleggelse, bildediagnostikk, etc.). Effektiviteten vil bli vurdert ved å måle forventet levetid. Incremental cost-effectiveness ratio (ICER) vil bli brukt til å evaluere kostnadseffektiviteten til én behandling fremfor motparten.

Studiepopulasjon Studien involverer innrullering av totalt 154 pasienter, 77 per randomiseringsarm, med en HCC-diagnose, i henhold til retningslinjene til American Association for the Study of the Liver Disease (AASLD), som i klinisk praksis. De registrerte pasientene må oppfylle inklusjonskriteriene og signere det informerte samtykket for deltakelse i denne studien. Ved påmelding vil demografiske, kliniske og radiologiske data samles inn, som i vanlig klinisk praksis.

Behandling

Behandlingsstudie I denne studien vil kun pasienter i DEB-TACE-armen (arm A) motta intraarteriell leverkjemoterapi (Doxorubicin). Begge behandlingsarmene vil derimot få arteriell embolisering av grenene som vaskulariserer tumorlesjonene.

Arm A: DEB-TACE eller kjemoembolisering med mikrosfærer. Kjemoterapien som brukes i denne armen er Doxorubicin som vil bli båret inn i svulsten av Embozene TANDEM® (Boston Scientific) mikrosfærer. TANDEM® embozenmikrokuler er laget av ikke-resorberbare, biokompatible, hydrogelmikrokuler, utsatt for presisjonskalibrering og belagt med en uorganisk perfluoratpolymer (Polyzene®-F). Takket være deres utforming kan mikrosfærene fylles med medisiner, slik som doksorubicin, for å administrere en lokal, kontrollert og konstant dose av stoffet til tumorstedene som er berørt etter embolisering.

TANDEM® embozenmikrokuler er tilgjengelige i tre forskjellige størrelser, i 2 ml og 3 ml volum av produktet og leveres i forhåndsfylte hetteglass og sprøyter. Den maksimale mengden som kan fylles på hydrosfærene 50 mg Doxorubicin for ml. Den maksimale injiserbare dosen av Doxorubicin for hver behandling er 150 mg, og derfor er den maksimale mengden mikrosfærer som kan brukes for hver behandling 3 ml. Størrelsen på mikrosfærer som vil bli brukt i denne studien er opptil 100 ± 25 μm.

Arm B: TAE eller embolisering med mikrosfærer. TAE vil bli utført med Embozene mikrosfærer (Boston Scientific). Embozene mikrosfærer er sfæriske partikler av hydrogel, nøyaktig kalibrerte, biokompatible, ikke-absorberbare og belagt med en perfluorert uorganisk polymer (Polyzene-F). Dette medisinske utstyret er tilgjengelig i forskjellige størrelser; i denne studien, for å unngå at partikkelstørrelsen overstiger den som brukes til behandling av arm A, vil det være mulig å bruke mikrosfærer med dimensjoner opp til 100 μm (område 75 ± 125 μm).

Embozene-mikrosfærer tilbys i hetteglass som inneholder 1 ml suspendert produkt i fysiologisk saltløsning for apyrogen steril transport. Det totale volumet av Embozene-mikrokulene, inkludert transportløsningen, er ca. 7 ml. Til dette produktet er det nødvendig å tilsette en passende mengde ikke-ionisk kontrastmiddel for å oppnå en homogen suspensjon og med god synlighet under injeksjonen under fluoroskopi.

Hos innrullerte pasienter, uavhengig av behandlingsarm, bør mulig tilstedeværelse av ekstrahepatiske shunts, slik som mage- og lungearterier som oppstår fra levergrenene, vurderes på passende måte. Som i standard radiologisk praksis i tilfelle av intraarterielle leverbehandlinger, hvis disse shuntene er makroskopisk tydelige, vil den forebyggende lukkingen av de samme karene bli evaluert, ved bruk av utstyr som vil være mer egnet fra sak til sak. Hvis disse shuntene ikke kan behandles med okklusive enheter, vil den registrerte pasienten ikke bli behandlet i den kliniske studien, og pasienten vil bli betraktet som frafall. Begge behandlingene vil bli gjentatt "på forespørsel" etter demonstrasjon til bildediagnostikk av tilstedeværelsen av vital tumor, dvs. fravær av fullstendig respons (fullstendig respons, CR) eller ved intrahepatisk distalt residiv ved oppfølging.

Sikkerhetsvurdering Evalueringen av sikkerheten ved den eksperimentelle behandlingen vil bestå i overvåking og registrering av AE og SAE.