Transarteriële embolisatie alleen versus chemo-embolisatie met medicijnafgevende korrels voor hepatocellulair carcinoom (RAD-18-TAcE)

Specifieke doelen

Specifiek doel 1 Vergelijking van tijd tot progressie (TTP) behandeld met TAE en DEB-TACE in een homogeen hepatocellulair carcinoom (HCC) patiëntenpopulatie

Specifiek doel 2 Vergelijken

• veiligheid - ernstige bijwerkingen (SAE)
• radiologische tumorrespons (mRECIST)
• algehele overleving (OS)
• kosteneffectiviteit na de gehele follow-up

Studie plan

Experimenteel ontwerp Dit is een interventioneel met geneesmiddelen, multicenter, prospectief, gerandomiseerd open-label onderzoek.

Experimentele opzet Doel 1 De studie was opgezet, in relatie tot het primaire eindpunt, als een equivalentiestudie tussen twee intra-arteriële HCC-behandelingen, d.w.z. DEB-TACE en TAE. De TTP die wordt beschouwd als de referentiewaarde voor de DEB-TACE-arm is 9 maanden, op basis van de resultaten van onze eerdere multicentrische ervaring. De studie is opgezet als een equivalentiestudie op het primaire eindpunt. De standaarddeviatie van TTP zal naar verwachting niet langer zijn dan 6 maanden, op basis van nauwkeurige selectiecriteria van geïncludeerde patiënten. De gelijkwaardigheidsgrens is vastgesteld op niet meer dan 5 maanden tussen de twee armen. Met behulp van de juiste formules wordt elke arm dus gevormd door 69 patiënten (alfa: 0,05; bèta: 0,80). Rekening houdend met een uitval van 10%, zal de uiteindelijke steekproefomvang per arm 77 patiënten zijn (154 in totaal).

Experimenteel ontwerp Doel 2

• Veiligheid. Bijwerkingen (AE's) en ernstige bijwerkingen (SAE's) zullen worden gecontroleerd en geregistreerd. AE wordt tijdens en na elke behandeling en bij alle vervolgbezoeken beoordeeld en beoordeeld volgens de NCI Common Terminology Criteria for AE (CTCAE) versie 3.0. De bijwerkingen die binnen 4 weken na TACE optreden, zullen als behandelingsgerelateerd worden beschouwd. De incidentie van SAE in beide armen zal worden vastgesteld uitgaande van een reductie van SAE van 25% na TACE tot 19% na TAE (25% reductie). Een dergelijke aanname zou 607 patiënten per arm nodig hebben om bevestigd te worden. Om deze taak te volbrengen, zullen de stopgrenzen van O'Brien-Fleming worden toegepast, rekening houdend met een analyse wanneer 69 patiënten voor elke arm zullen worden verkregen en de follow-up wordt beëindigd. Als stopgrenzen worden toegepast op deze steekproefomvang, is een nominale p-waarde <0,001 (z-score: 3,15) nodig om de aanname te bevestigen. Als de p-waarde boven deze drempel ligt (zelfs als <0,05), wordt de nulhypothese niet verworpen.
• Doeltreffendheid. De respons zal worden beoordeeld door middel van CT of MRI als lokale (per laesie) respons en algehele (per patiënt) respons, volgens mRECIST, 1 maand na elke TACE en daarna elke 3 maanden, gedurende ten minste 2 jaar.
• Overleving. Door de eerder beschreven selectie verwachtten we een standaarddeviatie van de gemiddelde overleving van niet meer dan 10 maanden. Om de huidige equivalentieproef op te zetten, verwachtten we ook een verschil in gemiddelde overleving van niet meer dan 5 maanden (equivalentielimiet) tussen de twee groepen. Met behulp van formules voorgesteld door Julious et al., wordt elke arm gevormd door 69 patiënten (alfa: 0,05; bèta: 0,80). Om een ​​meer robuuste schatting te krijgen en rekening te houden met mogelijke uitval van de studie, zal 10% van de patiënten worden toegevoegd aan de aanvankelijke steekproefomvang, resulterend in 77 patiënten voor elke arm.
• De kosteneffectiviteit zal worden beoordeeld vanuit het perspectief van een derde betaler, dus alleen directe kosten van de procedures en gerelateerde kosten (ziekenhuisopname, beeldvorming, enz.). De effectiviteit wordt beoordeeld door de levensverwachting te meten. Incrementele kosteneffectiviteitsratio (ICER) zal worden gebruikt om de kosteneffectiviteit van één behandeling ten opzichte van de tegenhanger te evalueren.

Studiepopulatie De studie omvat de rekrutering van in totaal 154 patiënten, 77 per randomisatiearm, met een HCC-diagnose, volgens de richtlijnen van de American Association for the Study of the Liver Disease (AASLD), zoals in de klinische praktijk. De ingeschreven patiënten moeten voldoen aan de inclusiecriteria en de geïnformeerde toestemming voor deelname aan deze studie ondertekenen. Op het moment van inschrijving worden demografische, klinische en radiologische gegevens verzameld, zoals in de standaard klinische praktijk.

Behandeling

Behandelingsstudie In de huidige studie zullen alleen patiënten in de DEB-TACE-arm (arm A) intra-arteriële hepatische chemotherapie (doxorubicine) krijgen. Beide behandelingsarmen zullen daarentegen arteriële embolisatie ondergaan van de takken die de tumorlaesies vasculariseren.

Arm A: DEB-TACE of chemo-embolisatie met microsferen. De chemotherapie die in deze arm wordt gebruikt, is de doxorubicine die door Embozene TANDEM® (Boston Scientific) microbolletjes in de tumor wordt gebracht. TANDEM®-embozene-microsferen zijn gemaakt van niet-resorbeerbare, biocompatibele hydrogel-microsferen, onderworpen aan nauwkeurige kalibratie en gecoat met een anorganisch perfluoraatpolymeer (Polyzene®-F). Dankzij hun ontwerp kunnen de microbolletjes worden geladen met medicijnen, zoals doxorubicine, om een ​​lokale, gecontroleerde en constante dosis van het medicijn toe te dienen aan de aangetaste tumorplaatsen na embolisatie.

TANDEM® emmbozeenmicrosferen zijn verkrijgbaar in drie verschillende maten, in productvolumes van 2 ml en 3 ml en worden geleverd in voorgevulde injectieflacons en spuiten. De maximale laadbare hoeveelheid op de hydrosferen is 50 mg Doxorubicine voor ml. De maximale injecteerbare dosis doxorubicine voor elke behandeling is 150 mg en daarom is de maximale hoeveelheid microsferen die voor elke behandeling kan worden gebruikt 3 ml. De grootte van microsferen die in deze studie zullen worden gebruikt, is maximaal 100 ± 25 μm.

Arm B: TAE of embolisatie met microsferen. De TAE zal worden uitgevoerd met Embozene microsferen (Boston Scientific). Embozene-microbolletjes zijn bolvormige hydrogeldeeltjes, nauwkeurig gekalibreerd, biocompatibel, niet-absorbeerbaar en gecoat met een geperfluoreerd anorganisch polymeer (Polyzene-F). Dit medische hulpmiddel is verkrijgbaar in verschillende maten; om te voorkomen dat de deeltjesgrootte groter is dan die gebruikt voor de behandeling van arm A, zullen in deze studie microbolletjes kunnen worden gebruikt met afmetingen tot 100 μm (bereik 75 ± 125 μm).

Embozene-microsferen worden aangeboden in injectieflacons met 1 ml gesuspendeerd product in fysiologische zoutoplossing voor apyrogeen steriel transport. Het totale volume van de Embozene-microsferen, inclusief de transportoplossing, is ongeveer 7 ml. Aan dit product moet een geschikte hoeveelheid niet-ionisch contrastmiddel worden toegevoegd om een ​​homogene suspensie en een goede zichtbaarheid te verkrijgen tijdens de injectie onder fluoroscopie.

Bij ingeschreven patiënten, ongeacht de behandelingsarm, moet de mogelijke aanwezigheid van extra-hepatische shunts, zoals maag- en longslagaders die uit de levertakken ontspringen, op passende wijze worden beoordeeld. Zoals in de standaard radiologische praktijk bij intra-arteriële leverbehandelingen, zal, als deze shunts macroscopisch duidelijk zijn, de preventieve sluiting van dezelfde bloedvaten worden geëvalueerd, met behulp van de apparaten die van geval tot geval geschikter zijn. Als deze shunts niet kunnen worden behandeld met occlusieve hulpmiddelen, wordt de geregistreerde patiënt niet behandeld in de klinische studie en wordt de patiënt beschouwd als uitvaller. Beide behandelingen zullen "op verzoek" worden herhaald na demonstratie van de aanwezigheid van een vitale tumor, dwz afwezigheid van volledige respons (complete respons, CR) of in geval van intrahepatisch distaal recidief bij de follow-up.

Veiligheidsbeoordeling De evaluatie van de veiligheid van de experimentele behandeling zal bestaan ​​uit het monitoren en registreren van AE's en SAE's.