Transarteriel embolisering alene versus lægemiddel-eluerende perler Kemoembolisering for hepatocellulært karcinom (RAD-18-TAcE)

Specifikke mål

Specifikt mål 1 Sammenlign tid til progression (TTP) behandlet med TAE og DEB-TACE i en homogen hepatocellulær carcinom (HCC) patientpopulation

Specifikt mål 2 Sammenlign

• sikkerhed - alvorlige bivirkninger (SAE)
• radiologisk tumorrespons (mRECIST)
• samlet overlevelse (OS)
• omkostningseffektivitet efter hele opfølgningen

Studieplan

Eksperimentelt design Dette er et interventionelt med lægemiddel, multicenter, prospektivt, randomiseret åbent studie.

Eksperimentelt design Formål 1 Studiet blev designet, i forhold til det primære endepunkt, som et ækvivalensforsøg mellem to intraarterielle HCC-behandlinger, dvs. DEB-TACE og TAE. Den TTP, der betragtes som referenceværdien for DEB-TACE-armen, er 9 måneder på grundlag af resultaterne af vores tidligere multicentriske erfaring. Undersøgelsen er designet som et ækvivalensforsøg på det primære endepunkt. Standardafvigelsen for TTP forventes ikke at overstige 6 måneder, gennem nøjagtige udvælgelseskriterier for inkluderede patienter. Ækvivalensgrænsen er sat til højst 5 måneder mellem de to arme. Ved at bruge passende formler vil hver arm således blive dannet af 69 patienter (alfa:0,05; beta: 0,80). Når man tager 10 % af frafaldet i betragtning, vil den endelige prøvestørrelse pr. arm være på 77 patienter (154 i alt).

Eksperimentelt design Mål 2

• Sikkerhed. Bivirkninger (AE'er) og alvorlige bivirkninger (SAE'er) vil blive overvåget og registreret. AE vil blive vurderet under og efter hver behandling og ved alle opfølgningsbesøg og bedømt i henhold til NCI Common Terminology Criteria for AE (CTCAE) version 3.0. De bivirkninger, der opstår inden for 4 uger efter TACE, vil blive betragtet som behandlingsrelaterede. SAE-incidensen i begge arme vil blive konstateret under forudsætning af en reduktion af SAE fra 25 % efter TACE til 19 % efter TAE (25 % af reduktionen). En sådan antagelse ville kræve 607 patienter pr. arm for at blive bekræftet. For at udføre denne opgave vil O'Brien-Flemings stopgrænser blive anvendt under hensyntagen til en analyse, når 69 patienter for hver arm vil blive opnået og opfølgning afsluttet. Ved at anvende stopgrænser på denne stikprøvestørrelse er en nominel p-værdi <0,001 (z-score: 3,15) nødvendig for at bekræfte antagelsen. Hvis p-værdien vil være over denne tærskel (selv om <0,05) vil nulhypotesen ikke blive afvist.
• Effektivitet. Responsen vil blive evalueret ved CT eller MR som lokal (per læsion) respons og samlet (per patient) respons, ifølge mRECIST, 1 måned efter hver TACE og derefter hver 3. måned i mindst 2 år.
• Overlevelse. Gennem den tidligere beskrevne udvælgelse forventede vi en standardafvigelse af den gennemsnitlige overlevelse på ikke mere end 10 måneder. For at designe det nuværende ækvivalensforsøg forventede vi også en forskel i den gennemsnitlige overlevelse på ikke større end 5 måneder (ækvivalensgrænse) mellem de to grupper. Ved at bruge formler foreslået af Julious et al., vil hver arm blive dannet af 69 patienter (alfa: 0,05; beta: 0,80). For at opnå et mere robust estimat og tage højde for muligt frafald fra undersøgelsen vil 10 % af patienterne blive tilføjet til den oprindelige stikprøvestørrelse, hvilket resulterer i 77 patienter for hver arm.
• Omkostningseffektiviteten vil blive vurderet ud fra et tredje betalers perspektiv, og vil således kun inkludere direkte omkostninger til procedurerne og relaterede omkostninger (hospitalisering, billeddiagnostik osv.). Effektiviteten vil blive vurderet ved at måle den forventede levetid. Incremental cost-effectiveness ratio (ICER) vil blive brugt til at evaluere omkostningseffektiviteten af ​​en behandling i forhold til modparten.

Undersøgelsespopulation Studiet involverer indskrivning af i alt 154 patienter, 77 pr. randomiseringsarm, med en HCC-diagnose i henhold til retningslinjerne fra American Association for the Study of the Liver Disease (AASLD), som i klinisk praksis. De tilmeldte patienter skal opfylde inklusionskriterierne og underskrive det informerede samtykke for deltagelse i denne undersøgelse. På tilmeldingstidspunktet vil demografiske, kliniske og radiologiske data blive indsamlet som i almindelig klinisk praksis.

Behandling

Behandlingsstudie I nærværende undersøgelse vil kun patienter i DEB-TACE-armen (arm A) modtage intraarteriel hepatisk kemoterapi (Doxorubicin). Begge behandlingsarme vil på den anden side modtage arteriel embolisering af de grene, der vaskulariserer tumorlæsionerne.

Arm A: DEB-TACE eller kemoembolisering med mikrosfærer. Den kemoterapi, der anvendes i denne arm, er Doxorubicin, der vil blive båret ind i tumoren af ​​Embozene TANDEM® (Boston Scientific) mikrosfærer. TANDEM® embozene mikrosfærer er lavet af ikke-resorberbare, biokompatible, hydrogel mikrosfærer, udsat for præcisionskalibrering og belagt med en uorganisk perfluoratpolymer (Polyzene®-F). Takket være deres design kan mikrosfærerne fyldes med lægemidler, såsom doxorubicin, for at administrere en lokal, kontrolleret og konstant dosis af lægemidlet til de tumorsteder, der er berørt efter embolisering.

TANDEM® embozenmikrokugler fås i tre forskellige størrelser, i 2 ml og 3 ml volumener af produkt og leveres i forudfyldte hætteglas og sprøjter. Den maksimale mængde, der kan fyldes på hydrosfærerne 50 mg Doxorubicina for ml. Den maksimale injicerbare dosis af Doxorubicin for hver behandling er 150 mg, og derfor er den maksimale mængde mikrosfærer, der kan bruges til hver behandling, 3 ml. Størrelsen af ​​mikrosfærer, der vil blive brugt i denne undersøgelse, er op til 100 ± 25 μm.

Arm B: TAE eller embolisering med mikrosfærer. TAE vil blive udført med Embozene mikrosfærer (Boston Scientific). Embozene mikrosfærer er sfæriske partikler af hydrogel, præcist kalibrerede, biokompatible, ikke-absorberbare og belagt med en perfluoreret uorganisk polymer (Polyzen-F). Dette medicinske udstyr fås i forskellige størrelser; i denne undersøgelse vil det være muligt at anvende mikrosfærer med dimensioner op til 100 μm (område 75 ± 125 μm), for at undgå at partikelstørrelsen overstiger den, der anvendes til behandling af arm A.

Embozene mikrosfærer tilbydes i hætteglas indeholdende 1 ml suspenderet produkt i fysiologisk saltvandsopløsning til apyrogen steril transport. Det samlede volumen af ​​Embozene-mikrokuglerne, inklusive transportopløsningen, er ca. 7 ml. Til dette produkt er det nødvendigt at tilsætte en passende mængde ikke-ionisk kontrastmiddel for at opnå en homogen suspension og med god synlighed under injektionen under fluoroskopi.

Hos tilmeldte patienter, uanset behandlingsarmen, bør den mulige tilstedeværelse af ekstrahepatiske shunts, såsom gastriske og pulmonale arterier, der stammer fra levergrenene, vurderes passende. Som i standard radiologisk praksis i tilfælde af intraarterielle leverbehandlinger, hvis disse shunts er makroskopisk tydelige, vil den forebyggende lukning af de samme kar blive evalueret ved at bruge de anordninger, der vil være mere egnede fra sag til sag. Hvis disse shunts ikke kan behandles med okklusive anordninger, vil den tilmeldte patient ikke blive behandlet i det kliniske studie, og patienten vil blive betragtet som frafald. Begge behandlinger vil blive gentaget "efter behov" efter demonstration til billeddiagnostik af tilstedeværelsen af ​​vital tumor, dvs. fravær af fuldstændig respons (komplet respons, CR) eller i tilfælde af intrahepatisk distalt recidiv ved opfølgning.

Sikkerhedsvurdering Evalueringen af ​​sikkerheden ved den eksperimentelle behandling vil bestå i overvågning og registrering af AE'er og SAE'er.