Samotná transarteriální embolizace versus perličky uvolňující léčivo Chemoembolizace u hepatocelulárního karcinomu (RAD-18-TAcE)

Specifické cíle

Specifický cíl 1 Porovnat dobu do progrese (TTP) léčené TAE a DEB-TACE v populaci pacientů s homogenním hepatocelulárním karcinomem (HCC)

Specifický cíl 2 Porov

• bezpečnost – závažné nežádoucí účinky (SAE)
• radiologická odpověď nádoru (mRECIST)
• celkové přežití (OS)
• nákladovou efektivitu po celém sledování

Studijní plán

Experimentální design Jedná se o intervenční s lékem, multicentrická, prospektivní, randomizovaná otevřená studie.

Experimentální design Cíl 1 Studie byla navržena ve vztahu k primárnímu cíli jako ekvivalenční studie mezi dvěma intraarteriálními léčbami HCC, tzn. DEB-TACE a TAE. TTP považovaná za referenční hodnotu pro skupinu DEB-TACE je 9 měsíců na základě výsledků našich předchozích multicentrických zkušeností. Studie je navržena jako ekvivalenční studie primárního cílového parametru. Očekává se, že standardní odchylka TTP nepřesáhne 6 měsíců, a to na základě přesných výběrových kritérií zahrnutých pacientů. Limit ekvivalence je stanoven na maximálně 5 měsíců mezi oběma rameny. S použitím vhodných vzorců tedy každé rameno bude tvořeno 69 pacienty (alfa:0,05; beta:0,80). Vezmeme-li v úvahu 10 % vyřazení, bude konečná velikost vzorku na každé rameno 77 pacientů (celkem 154).

Experimentální design Cíl 2

• Bezpečnost. Nežádoucí účinky (AE) a závažné nežádoucí účinky (SAE) budou monitorovány a zaznamenány. AE bude hodnocena během a po každé léčbě a při všech následných návštěvách a hodnocena podle Společných terminologických kritérií NCI pro AE (CTCAE) verze 3.0. AE vyskytující se do 4 týdnů po TACE budou považovány za související s léčbou. Výskyt SAE v obou ramenech bude stanoven za předpokladu snížení SAE z 25 % po TACE na 19 % po TAE (25 % snížení). Takový předpoklad by pro potvrzení vyžadoval 607 pacientů na rameno. Ke splnění tohoto úkolu se použijí O'Brien-Flemingovy hranice zastavení s ohledem na analýzu, kdy bude získáno 69 pacientů pro každé rameno a sledování bude ukončeno. Aplikováním zastavovacích hranic na tuto velikost vzorku je k potvrzení předpokladu potřeba nominální p-hodnota <0,001 (z-skóre: 3,15). Pokud bude p-hodnota nad tímto prahem (i když <0,05), nulová hypotéza nebude zamítnuta.
• Účinnost. Odpověď bude hodnocena pomocí CT nebo MRI jako lokální (na léze) odpověď a celková (na pacienta) odpověď, podle mRECIST, 1 měsíc po každém TACE a poté každé 3 měsíce po dobu alespoň 2 let.
• Přežití. Prostřednictvím dříve popsaného výběru jsme očekávali standardní odchylku průměrného přežití ne více než 10 měsíců. Pro navržení této studie ekvivalence jsme také očekávali rozdíl v průměrném přežití ne větší než 5 měsíců (mez ekvivalence) mezi těmito dvěma skupinami. Pomocí vzorců navržených Juliousem et al. bude každé rameno tvořeno 69 pacienty (alfa: 0,05; beta: 0,80). Pro získání robustnějšího odhadu a zohlednění možného vyřazení ze studie bude k původní velikosti vzorku přidáno 10 % pacientů, což povede k 77 pacientům v každé větvi.
• Nákladová efektivnost bude posuzována z pohledu třetího plátce, tedy pouze přímé náklady na procedury a související náklady (hospitalizace, snímkování atd.). Účinnost bude posouzena měřením očekávané délky života. Inkrementální poměr nákladů a efektivity (ICER) bude použit k vyhodnocení nákladové efektivity jednoho ošetření oproti protějšku.

Populace ve studii Do studie bylo zařazeno celkem 154 pacientů, 77 v každé randomizační větvi, s diagnózou HCC, podle pokynů Americké asociace pro studium jaterních onemocnění (AASLD), jako v klinické praxi. Zařazení pacienti budou muset splnit kritéria zařazení a podepsat informovaný souhlas s účastí v této studii. V době zápisu budou shromažďovány demografické, klinické a radiologické údaje jako ve standardní klinické praxi.

Léčba

Studie léčby V této studii budou intraarteriální hepatální chemoterapii (Doxorubicin) dostávat pouze pacienti v rameni DEB-TACE (rameno A). Obě léčebná ramena na druhé straně dostanou arteriální embolizaci větví, které vaskularizují nádorové léze.

Rameno A: DEB-TACE nebo chemoembolizace s mikrokuličkami. Chemoterapií používanou v tomto rameni je doxorubicin, který bude přenesen do nádoru mikrosférami Embozene TANDEM® (Boston Scientific). Embozenové mikrokuličky TANDEM® jsou vyrobeny z neresorbovatelných, biokompatibilních, hydrogelových mikrokuliček, podrobených přesné kalibraci a potažených anorganickým perfluorátovým polymerem (Polyzene®-F). Díky jejich konstrukci mohou být mikrosféry naplněny léky, jako je doxorubicin, za účelem podání lokální, kontrolované a konstantní dávky léku do míst nádoru postižených po embolizaci.

Embozenové mikrokuličky TANDEM® jsou dostupné ve třech různých velikostech, v objemech 2 ml a 3 ml produktu a jsou dodávány v předem naplněných lahvičkách a stříkačkách. Maximální naplnitelné množství na hydrosféry 50 mg doxorubiciny na ml. Maximální injekční dávka doxorubicinu pro každou léčbu je 150 mg, a proto maximální množství mikrokuliček, které lze použít pro každou léčbu, jsou 3 ml. Velikost mikrokuliček, které budou použity v této studii, je až 100 ± 25 μm.

Rameno B: TAE nebo embolizace mikrokuličkami. TAE bude provedeno s mikrokuličkami embozenu (Boston Scientific). Embozenové mikrokuličky jsou kulovité částice hydrogelu, přesně kalibrované, biokompatibilní, nevstřebatelné a potažené perfluorovaným anorganickým polymerem (Polyzen-F). Tento zdravotnický prostředek je k dispozici v různých velikostech; v této studii bude možné použít mikrokuličky o rozměrech až 100 μm (rozsah 75 ± 125 μm), aby se zabránilo tomu, že velikost částic překročí velikost použitou pro ošetření ramene A.

Embozenové mikrokuličky jsou nabízeny v lahvičkách obsahujících 1 ml suspendovaného přípravku ve fyziologickém roztoku pro apyrogenní sterilní transport. Celkový objem mikrokuliček Embozene včetně transportního roztoku je asi 7 ml. K tomuto produktu je nutné přidat přiměřené množství neiontové kontrastní látky, aby byla získána homogenní suspenze a dobrá viditelnost během injekce pod skiaskopií.

U zařazených pacientů, bez ohledu na léčebnou větev, by měla být náležitě zhodnocena možná přítomnost extrahepatálních zkratů, jako jsou žaludeční a plicní tepny vycházející z jaterních větví. Stejně jako ve standardní radiologické praxi v případě intraarteriálních jaterních ošetření, pokud jsou tyto zkraty makroskopicky patrné, bude hodnoceno preventivní uzavření stejných cév pomocí zařízení, která budou případ od případu vhodnější. Pokud tyto zkraty nejsou léčitelné okluzivními zařízeními, zařazený pacient nebude v klinické studii léčen a bude považován za pacienta, který ukončí léčbu. Obě léčby budou opakovány "na vyžádání" po prokázání přítomnosti vitálního nádoru, tj. absence kompletní odpovědi (kompletní odpověď, CR) nebo v případě intrahepatální distální recidivy při sledování.

Hodnocení bezpečnosti Hodnocení bezpečnosti experimentální léčby bude spočívat ve sledování a zaznamenávání AE a SAE.