Embolisation transartérielle seule versus chimioembolisation par billes à élution médicamenteuse pour le carcinome hépatocellulaire (RAD-18-TAcE)

Objectifs spécifiques

Objectif spécifique 1 Comparer le temps jusqu'à progression (TTP) traité par TAE et DEB-TACE dans une population de patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) homogène

Objectif spécifique 2 Comparer

• sécurité - événements indésirables graves (EIG)
• réponse tumorale radiologique (mRECIST)
• survie globale (SG)
• rentabilité après tout le suivi

Plan d'étude

Conception expérimentale Il s'agit d'une étude interventionnelle avec médicament, multicentrique, prospective, randomisée en ouvert.

Design expérimental Objectif 1 L'étude a été conçue, par rapport au critère de jugement principal, comme un essai d'équivalence entre deux traitements intra-artériels du CHC, c'est-à-dire DEB-TACE et TAE. Le TTP considéré comme valeur de référence pour le bras DEB-TACE est de 9 mois, sur la base des résultats de notre précédente expérience multicentrique. L'étude est conçue comme un essai d'équivalence sur le critère d'évaluation principal. L'écart type du TTP ne devrait pas dépasser 6 mois, grâce à des critères de sélection précis des patients inclus. La limite d'équivalence est fixée à 5 mois maximum entre les deux bras. Ainsi, en utilisant des formules appropriées, chaque bras sera formé de 69 patients (alpha : 0,05 ; bêta : 0,80). En tenant compte de 10 % d'abandons, la taille finale de l'échantillon pour chaque bras sera de 77 patients (154 au total).

Conception expérimentale Objectif 2

• Sécurité. Les événements indésirables (EI) et les événements indésirables graves (EIG) seront surveillés et enregistrés. Les EI seront évalués pendant et après chaque traitement et lors de toutes les visites de suivi et classés selon les critères de terminologie communs du NCI pour les AE (CTCAE) version 3.0. Les EI survenant dans les 4 semaines suivant la TACE seront considérés comme liés au traitement. L'incidence des SAE dans les deux bras sera déterminée en supposant une réduction des SAE de 25 % après TACE à 19 % après TAE (25 % de réduction). Une telle hypothèse nécessiterait 607 patients par bras pour être confirmée. Pour accomplir cette tâche, les limites d'arrêt O'Brien-Fleming seront appliquées en considérant une analyse lorsque 69 patients pour chaque bras seront obtenus et le suivi terminé. En appliquant des limites d'arrêt à cette taille d'échantillon, une valeur de p nominale <0,001 (z-score : 3,15) est nécessaire pour confirmer l'hypothèse. Si la p-value sera supérieure à ce seuil (même si <0.05) l'hypothèse nulle ne sera pas refusée.
• Efficacité. La réponse sera évaluée par CT ou IRM en tant que réponse locale (par lésion) et réponse globale (par patient), selon mRECIST, à 1 mois après chaque TACE et, par la suite, tous les 3 mois, pendant au moins 2 ans.
• Survie. Grâce à la sélection décrite précédemment, nous nous attendions à un écart type de la survie moyenne de pas plus de 10 mois. Pour concevoir le présent essai d'équivalence, nous nous attendions également à une différence de survie moyenne inférieure à 5 mois (limite d'équivalence) entre les deux groupes. En utilisant les formules proposées par Julious et al., chaque bras sera formé de 69 patients (alpha : 0,05 ; bêta : 0,80). Pour obtenir une estimation plus robuste et tenir compte d'un éventuel abandon de l'étude, 10 % des patients seront ajoutés à la taille de l'échantillon initial, ce qui donne 77 patients pour chaque bras.
• Le rapport coût-efficacité sera évalué du point de vue du tiers payeur, c'est-à-dire en n'incluant que les coûts directs des procédures et les coûts connexes (hospitalisation, imagerie, etc.). L'efficacité sera évaluée en mesurant l'espérance de vie. Le rapport coût-efficacité différentiel (ICER) sera utilisé pour évaluer le rapport coût-efficacité d'un traitement par rapport à son homologue.

Population étudiée L'étude implique le recrutement d'un total de 154 patients, 77 par bras de randomisation, avec un diagnostic de CHC, selon les directives de l'American Association for the Study of the Liver Disease (AASLD), comme dans la pratique clinique. Les patients inscrits devront répondre aux critères d'inclusion et signer le consentement éclairé pour la participation à cette étude. Au moment de l'inscription, des données démographiques, cliniques et radiologiques seront recueillies, comme dans la pratique clinique standard.

Traitement

Étude de traitement Dans la présente étude, seuls les patients du bras DEB-TACE (bras A) recevront une chimiothérapie hépatique intra-artérielle (doxorubicine). Les deux bras de traitement, quant à eux, recevront une embolisation artérielle des branches qui vascularisent les lésions tumorales.

Bras A : DEB-TACE ou chimioembolisation avec microsphères. La chimiothérapie utilisée dans ce bras est la Doxorubicine qui sera transportée dans la tumeur par les microsphères Embozene TANDEM® (Boston Scientific). Les microsphères d'embozène TANDEM® sont constituées de microsphères d'hydrogel non résorbables et biocompatibles, soumises à un étalonnage de précision et enrobées d'un polymère perfluoré inorganique (Polyzene®-F). Grâce à leur conception, les microsphères peuvent être chargées de médicaments, tels que la doxorubicine, afin d'administrer une dose locale, contrôlée et constante du médicament aux sites tumoraux touchés après embolisation.

Les microsphères d'embozène TANDEM® sont disponibles en trois tailles différentes, en volumes de produit de 2 ml et 3 ml et sont fournies dans des flacons et des seringues préchargés. La quantité maximale chargeable sur les hydrosphères est de 50 mg de Doxorubicine par ml. La dose injectable maximale de Doxorubicine pour chaque traitement est de 150 mg et donc la quantité maximale de microsphères pouvant être utilisée pour chaque traitement est de 3 ml. La taille des microsphères qui seront utilisées dans cette étude est jusqu'à 100 ± 25 μm.

Bras B : TAE ou embolisation avec des microsphères. Le TAE sera réalisé avec des microsphères Embozene (Boston Scientific). Les microsphères Embozene sont des particules sphériques d'hydrogel, précisément calibrées, biocompatibles, non résorbables et enrobées d'un polymère inorganique perfluoré (Polyzene-F). Ce dispositif médical est disponible en différentes tailles ; dans cette étude, pour éviter que la granulométrie ne dépasse celle utilisée pour le traitement du bras A, il sera possible d'utiliser des microsphères de dimensions allant jusqu'à 100 μm (gamme 75 ± 125 μm).

Les microsphères Embozene sont proposées en flacons contenant 1 ml de produit en suspension dans du sérum physiologique pour transport stérile apyrogène. Le volume total des microsphères Embozene, y compris la solution de transport, est d'environ 7 ml. A ce produit il est nécessaire d'ajouter une quantité appropriée de produit de contraste non ionique afin d'obtenir une suspension homogène et avec une bonne visibilité lors de l'injection sous fluoroscopie.

Chez les patients inclus, quel que soit le bras de traitement, la présence éventuelle de shunts extra-hépatiques, tels que les artères gastriques et pulmonaires issues des branches hépatiques, doit être évaluée de manière appropriée. Comme en pratique radiologique courante en cas de traitements hépatiques intra-artériels, si ces shunts sont macroscopiquement évidents, la fermeture préventive des mêmes vaisseaux sera évaluée, en utilisant au cas par cas les dispositifs qui conviendront le mieux. Si ces shunts ne sont pas traitables par des dispositifs occlusifs, le patient inscrit ne sera pas traité dans l'étude clinique et le patient sera considéré comme abandonné. Les deux traitements seront répétés « à la demande » après démonstration à l'imagerie de la présence de tumeur vitale c'est-à-dire absence de réponse complète (réponse complète, CR) ou en cas de récidive distale intrahépatique au recul.

Évaluation de l'innocuité L'évaluation de l'innocuité du traitement expérimental consistera en la surveillance et l'enregistrement des EI et des EIG.