Transarteriaalinen embolisaatio yksin verrattuna lääkkeitä eluoituvien helmien kemoembolisaatioon hepatosellulaariseen karsinoomaan (RAD-18-TAcE)

Erityiset tavoitteet

Erityinen tavoite 1 Vertaa TAE:llä ja DEB-TACE:llä hoidettua aikaa etenemiseen (TTP) homogeenista hepatosellulaarista karsinoomaa (HCC) sairastavassa potilaspopulaatiossa

Erityinen tavoite 2 Vertaa

• turvallisuus – vakavat haittatapahtumat (SAE)
• radiologinen kasvainvaste (mRECIST)
• kokonaiseloonjääminen (OS)
• kustannustehokkuutta koko seurannan jälkeen

Opintosuunnitelma

Kokeellinen suunnittelu Tämä on interventio lääkkeiden kanssa, monikeskus, prospektiivinen, satunnaistettu avoin tutkimus.

Kokeen suunnittelu Tavoite 1 Tutkimus suunniteltiin ensisijaiseen päätepisteeseen nähden ekvivalenssitutkimukseksi kahden valtimonsisäisen HCC-hoidon välillä, ts. DEB-TACE ja TAE. DEB-TACE-haaran viitearvona pidetty TTP on 9 kuukautta aikaisemman monikeskisen kokemuksemme tulosten perusteella. Tutkimus on suunniteltu ensisijaisen päätetapahtuman vastaavuustutkimukseksi. TTP:n keskihajonnan ei odoteta ylittävän 6 kuukautta, mukaan lukien tarkat valintakriteerit mukaan lukien. Vastaavuusraja on asetettu enintään 5 kuukaudeksi kahden haaran välillä. Siten käyttämällä sopivia kaavoja kunkin käsivarren muodostaa 69 potilasta (alfa:0,05; beta: 0,80). Kun otetaan huomioon 10 %:n keskeyttäminen, lopullinen otoskoko kutakin haaraa kohti on 77 potilasta (yhteensä 154).

Kokeellinen suunnittelu Tavoite 2

• Turvallisuus. Haittatapahtumia (AE) ja vakavia haittatapahtumia (SAE) seurataan ja kirjataan. AE arvioidaan jokaisen hoidon aikana ja sen jälkeen sekä kaikilla seurantakäynneillä ja luokitellaan NCI:n AE:n yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) version 3.0 mukaisesti. 4 viikon sisällä TACE:n jälkeen ilmenevät haittavaikutukset katsotaan hoitoon liittyviksi. SAE:n ilmaantuvuus molemmissa käsissä varmistetaan olettaen, että SAE vähenee 25 %:sta TACE:n jälkeen 19 %:iin TAE:n jälkeen (25 % vähennyksestä). Tällainen oletus edellyttäisi 607 potilasta jokaista haaraa kohden, jotta se voidaan vahvistaa. Tämän tehtävän suorittamiseksi O'Brien-Flemingin pysäytysrajoja sovelletaan ottaen huomioon analyysi, kun 69 potilasta jokaiseen käsivarteen saadaan ja seuranta lopetetaan. Kun tähän otoskokoon sovelletaan pysäytysrajoja, nimellinen p-arvo <0,001 (z-pistemäärä: 3,15) tarvitaan oletuksen vahvistamiseksi. Jos p-arvo on tämän kynnyksen yläpuolella (vaikka <0,05), nollahypoteesia ei hylätä.
• Tehokkuus. Vaste arvioidaan TT:llä tai MRI:llä paikallisena (leesiokohtaisena) vasteena ja kokonaisvasteena (potilasta kohti) mRECISTin mukaan kuukauden kuluttua kunkin TACE:n jälkeen ja sen jälkeen joka kolmas kuukausi vähintään 2 vuoden ajan.
• Eloonjääminen. Aiemmin kuvatun valinnan avulla odotimme keskihajonnan olevan enintään 10 kuukautta. Tämän ekvivalenssikokeen suunnittelemiseksi odotimme myös eron keskimääräisessä eloonjäämisajassa, joka ei ollut suurempi kuin 5 kuukautta (ekvivalenssiraja) kahden ryhmän välillä. Julious et ai.:n ehdottamia kaavoja käyttäen jokainen käsivarsi muodostuu 69 potilaasta (alfa: 0,05; beeta: 0,80). Tarkemman arvion saamiseksi ja mahdollisen tutkimuksen keskeyttämisen huomioon ottamiseksi 10 % potilaista lisätään alkuperäiseen otoskokoon, jolloin kummassakin haarassa on 77 potilasta.
• Kustannustehokkuutta arvioidaan kolmannen maksajan näkökulmasta, sisältäen siis vain toimenpiteiden välittömät kustannukset ja niihin liittyvät kustannukset (sairaalahoito, kuvantaminen jne.). Tehokkuus arvioidaan mittaamalla odotettavissa oleva elinikä. Inkrementaalista kustannustehokkuussuhdetta (ICER) käytetään arvioitaessa yhden hoidon kustannustehokkuutta vastineeseen verrattuna.

Tutkimuspopulaatio Tutkimukseen osallistui yhteensä 154 potilasta, 77 per satunnaistushaara, joilla on HCC-diagnoosi American Association for the Study of the Liver Disease (AASLD) ohjeiden mukaisesti, kuten kliinisen käytännön mukaisesti. Ilmoittautuneiden potilaiden on täytettävä osallistumiskriteerit ja allekirjoitettava tietoinen suostumus osallistuakseen tähän tutkimukseen. Ilmoittautumisen yhteydessä kerätään demografisia, kliinisiä ja radiologisia tietoja tavallisen kliinisen käytännön mukaisesti.

Hoito

Hoitotutkimus Tässä tutkimuksessa vain potilaat DEB-TACE-haarassa (haara A) saavat valtimonsisäistä maksan kemoterapiaa (doksorubisiini). Toisaalta molemmat hoitohaarat saavat valtimoembolisoinnin kasvainvaurioita vaskularisoivista haaroista.

Käsivarsi A: DEB-TACE tai kemoembolisaatio mikropalloilla. Tässä käsivarressa käytetty kemoterapia on doksorubisiini, jonka Embozene TANDEM® (Boston Scientific) -mikropallot kuljettavat kasvaimeen. TANDEM® embozene -mikropallot on valmistettu ei-resorboituvista, bioyhteensopivista hydrogeelimikropalloista, jotka on kalibroitu tarkasti ja päällystetty epäorgaanisella perfluoraattipolymeerillä (Polyzene®-F). Suunnittelunsa ansiosta mikropallot voidaan ladata lääkkeillä, kuten doksorubisiinilla, jotta voidaan antaa paikallinen, kontrolloitu ja vakio annos lääkettä embolisaation jälkeen vaikuttaneille kasvainalueille.

TANDEM® embozene -mikropalloja on saatavana kolmessa eri koossa, 2 ml:n ja 3 ml:n tilavuuksina tuotetta, ja ne toimitetaan valmiiksi ladatuissa injektiopulloissa ja ruiskuissa. Hydropalloille ladattava enimmäismäärä 50 mg doxorubicinaa ml:aa kohti. Doxorubicinin suurin injektoitava annos kutakin hoitoa kohden on 150 mg, ja siksi kutakin hoitoa kohti voidaan käyttää enintään 3 ml mikropalloja. Tässä tutkimuksessa käytettävien mikropallojen koko on jopa 100 ± 25 μm.

Varsi B: TAE tai embolisaatio mikropalloilla. TAE suoritetaan Embozene-mikropalloilla (Boston Scientific). Embotseenimikropallot ovat pallomaisia ​​hydrogeelihiukkasia, jotka on tarkasti kalibroitu, bioyhteensopivia, ei-imeytyviä ja päällystetty perfluoratulla epäorgaanisella polymeerillä (Polyzene-F). Tätä lääketieteellistä laitetta on saatavana eri kokoisina; Tässä tutkimuksessa on mahdollista käyttää mikropalloja, joiden mitat ovat enintään 100 μm (alue 75 ± 125 μm), jotta vältetään se, että hiukkaskoko ylittäisi käsivarren A hoitoon käytetyn koon.

Embozene-mikropalloja tarjotaan injektiopulloissa, jotka sisältävät 1 ml suspendoitua tuotetta fysiologisessa suolaliuoksessa apyrogeeniseen steriiliin kuljetukseen. Embozene-mikropallojen kokonaistilavuus, mukaan lukien kuljetusliuos, on noin 7 ml. Tähän tuotteeseen on tarpeen lisätä sopiva määrä ionitonta varjoainetta, jotta saadaan homogeeninen suspensio ja hyvä näkyvyys injektion aikana fluoroskopiassa.

Tutkimukseen osallistuneilla potilailla, hoitohaarasta riippumatta, mahdolliset maksan ulkopuoliset shuntit, kuten maksan haaroista peräisin olevat maha- ja keuhkovaltimot, on arvioitava asianmukaisesti. Kuten tavanomaisessa radiologisessa käytännössä valtimonsisäisten maksahoitojen yhteydessä, jos nämä shuntit ovat makroskooppisesti ilmeisiä, samojen verisuonten ennaltaehkäisevä sulkeutuminen arvioidaan tapauskohtaisesti sopivimpien laitteiden avulla. Jos näitä shuntteja ei voida hoitaa okklusiivisilla laitteilla, mukana olevaa potilasta ei hoideta kliinisessä tutkimuksessa ja potilas katsotaan keskeyttäneeksi. Molemmat hoidot toistetaan "tarpeen mukaan" sen jälkeen, kun kuvantamisessa on osoitettu elintärkeän kasvaimen läsnäolo eli täydellisen vasteen puuttuminen (täydellinen vaste, CR) tai jos intrahepaattinen distaalinen uusiutuminen seurannassa.

Turvallisuusarviointi Kokeellisen hoidon turvallisuuden arviointi koostuu AE- ja SAE-tilanteiden seurannasta ja kirjaamisesta.