Transarteriell embolisering ensam kontra läkemedelsavgivande pärlor Kemoembolisering för hepatocellulärt karcinom (RAD-18-TAcE)

Specifika mål

Specifikt mål 1 Jämför tid till progression (TTP) behandlad med TAE och DEB-TACE i en patientpopulation med homogen hepatocellulärt karcinom (HCC)

Specifikt mål 2 Jämför

• säkerhet - allvarliga biverkningar (SAE)
• radiologiskt tumörsvar (mRECIST)
• total överlevnad (OS)
• kostnadseffektivitet efter hela uppföljningen

Studieplan

Experimentell design Detta är en interventionell med läkemedel, multicenter, prospektiv, randomiserad öppen studie.

Experimentell design Syfte 1 Studien utformades, i relation till det primära effektmåttet, som en ekvivalensstudie mellan två intraarteriella HCC-behandlingar, d.v.s. DEB-TACE och TAE. Den TTP som betraktas som referensvärde för DEB-TACE-armen är 9 månader, baserat på resultaten av vår tidigare multicentriska erfarenhet. Studien är utformad som en ekvivalensstudie på den primära effektmåttet. Standardavvikelsen för TTP förväntas inte överstiga 6 månader, genom noggranna urvalskriterier för inkluderade patienter. Ekvivalensgränsen är satt till högst 5 månader mellan de två armarna. Med hjälp av lämpliga formler kommer varje arm att bildas av 69 patienter (alfa:0,05; beta:0,80). Med hänsyn till 10 % av bortfallet kommer den slutliga provstorleken per varje arm att vara 77 patienter (154 totalt).

Experimentell design Mål 2

• Säkerhet. Biverkningar (AE) och allvarliga biverkningar (SAE) kommer att övervakas och registreras. AE kommer att bedömas under och efter varje behandling och vid alla uppföljningsbesök och graderas enligt NCI Common Terminology Criteria for AE (CTCAE) version 3.0. De biverkningar som inträffar inom 4 veckor efter TACE kommer att betraktas som behandlingsrelaterade. SAE-incidensen i båda armarna kommer att fastställas under antagande av en minskning av SAE från 25 % efter TACE till 19 % efter TAE (25 % av minskningen). Ett sådant antagande skulle kräva 607 patienter per arm för att bli bekräftad. För att utföra denna uppgift kommer O'Brien-Flemings stoppgränser att tillämpas med tanke på en analys när 69 patienter för varje arm kommer att erhållas och uppföljningen avslutas. Om man tillämpar stoppgränser på denna provstorlek, behövs ett nominellt p-värde <0,001 (z-poäng: 3,15) för att bekräfta antagandet. Om p-värdet kommer att ligga över detta tröskelvärde (även om <0,05) kommer nollhypotesen inte att förkastas.
• Effektivitet. Svaret kommer att utvärderas med CT eller MRT som lokalt (per lesion) svar och övergripande (per patient) svar, enligt mRECIST, 1 månad efter varje TACE och därefter var tredje månad, i minst 2 år.
• Överlevnad. Genom det tidigare beskrivna urvalet förväntade vi oss en standardavvikelse av medelöverlevnaden på högst 10 månader. För att utforma den nuvarande likvärdighetsprövningen förväntade vi oss också en skillnad i medelöverlevnad inte större än 5 månader (ekvivalensgräns) mellan de två grupperna. Med hjälp av formler föreslagna av Julious et al. kommer varje arm att bildas av 69 patienter (alfa: 0,05; beta: 0,80). För att få en mer robust uppskattning och ta hänsyn till eventuellt bortfall från studien kommer 10 % av patienterna att läggas till den ursprungliga provstorleken, vilket resulterar i 77 patienter för varje arm.
• Kostnadseffektiviteten kommer att bedömas ur ett tredje betalarperspektiv, vilket innebär att endast direkta kostnader för förfarandena och relaterade kostnader (sjukhusvård, bildbehandling, etc.) inkluderas. Effektiviteten kommer att bedömas genom att mäta den förväntade livslängden. Inkrementell kostnadseffektivitetskvot (ICER) kommer att användas för att utvärdera kostnadseffektiviteten av en behandling jämfört med motsvarigheten.

Studiepopulation Studien involverar inskrivning av totalt 154 patienter, 77 per randomiseringsarm, med en HCC-diagnos, enligt riktlinjerna från American Association for the Study of the Lever Disease (AASLD), som i klinisk praxis. De inskrivna patienterna måste uppfylla inklusionskriterierna och underteckna det informerade samtycket för deltagande i denna studie. Vid tidpunkten för inskrivningen kommer demografiska, kliniska och radiologiska data att samlas in, som i vanlig klinisk praxis.

Behandling

Behandlingsstudie I denna studie kommer endast patienter i DEB-TACE-armen (arm A) att få intraarteriell leverkemoterapi (Doxorubicin). Båda behandlingsarmarna kommer å andra sidan att få arteriell embolisering av de grenar som vaskulariserar tumörskadorna.

Arm A: DEB-TACE eller kemoembolisering med mikrosfärer. Kemoterapin som används i denna arm är Doxorubicin som kommer att bäras in i tumören av Embozene TANDEM® (Boston Scientific) mikrosfärer. TANDEM® embozenmikrosfärer är gjorda av icke-resorberbara, biokompatibla hydrogelmikrosfärer, utsatta för precisionskalibrering och belagda med en oorganisk perfluoratpolymer (Polyzene®-F). Tack vare sin design kan mikrosfärerna laddas med läkemedel, såsom doxorubicin, för att administrera en lokal, kontrollerad och konstant dos av läkemedlet till de tumörställen som påverkas efter embolisering.

TANDEM® embozenmikrosfärer finns i tre olika storlekar, i 2 ml och 3 ml volymer av produkten och levereras i förfyllda injektionsflaskor och sprutor. Den maximala laddningsbara mängden på hydrosfärerna 50 mg Doxorubicin för ml. Den maximala injicerbara dosen av Doxorubicin för varje behandling är 150 mg och därför är den maximala mängden mikrosfärer som kan användas för varje behandling 3 ml. Storleken på mikrosfärer som kommer att användas i denna studie är upp till 100 ± 25 μm.

Arm B: TAE eller embolisering med mikrosfärer. TAE kommer att utföras med Embozene mikrosfärer (Boston Scientific). Embozene mikrosfärer är sfäriska partiklar av hydrogel, exakt kalibrerade, biokompatibla, icke-absorberbara och belagda med en perfluorerad oorganisk polymer (Polyzen-F). Denna medicinska utrustning finns i olika storlekar; i denna studie kommer det att vara möjligt att använda mikrosfärer med dimensioner upp till 100 μm (intervall 75 ± 125 μm), för att undvika att partikelstorleken överstiger den som används för behandling av arm A.

Embozene-mikrosfärer erbjuds i injektionsflaskor som innehåller 1 ml suspenderad produkt i fysiologisk koksaltlösning för apyrogen steril transport. Den totala volymen av Embozene-mikrosfärerna, inklusive transportlösningen, är cirka 7 ml. Till denna produkt är det nödvändigt att tillsätta en lämplig mängd nonjoniskt kontrastmedel för att erhålla en homogen suspension och med god synlighet under injektionen under fluoroskopi.

Hos inkluderade patienter, oavsett behandlingsarm, bör eventuell förekomst av extrahepatiska shunts, såsom mag- och lungartärer som härrör från levergrenarna, bedömas på lämpligt sätt. Som i standard radiologisk praxis vid intraarteriell leverbehandling, om dessa shunts är makroskopiskt tydliga, kommer den förebyggande stängningen av samma kärl att utvärderas, med hjälp av de anordningar som är mer lämpliga från fall till fall. Om dessa shuntar inte kan behandlas med ocklusiva anordningar kommer den inskrivna patienten inte att behandlas i den kliniska studien och patienten kommer att betraktas som avhoppad. Båda behandlingarna kommer att upprepas "på begäran" efter demonstration till bilddiagnostik av närvaron av vital tumör, dvs frånvaro av fullständig respons (komplett respons, CR) eller vid intrahepatiskt distalt återfall vid uppföljning.

Säkerhetsbedömning Utvärderingen av säkerheten vid den experimentella behandlingen kommer att bestå i övervakning och registrering av biverkningar och SAE.