Samodzielna embolizacja przeztętnicza a perełki uwalniające leki Chemoembolizacja raka wątrobowokomórkowego (RAD-18-TAcE)

Konkretne cele

Cel szczegółowy 1 Porównanie czasu do progresji (TTP) leczonych TAE i DEB-TACE w jednorodnej populacji pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC)

Cel szczegółowy 2 Porównaj

• bezpieczeństwo — ciężkie zdarzenia niepożądane (SAE)
• radiologiczna odpowiedź guza (mRECIST)
• całkowity czas przeżycia (OS)
• opłacalność po całej obserwacji

Plan studiów

Projekt eksperymentu Jest to interwencyjne, wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane badanie otwarte.

Projekt eksperymentu Cel 1 Badanie zostało zaprojektowane, w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, jako próba równoważności między dwoma dotętniczymi terapiami HCC, tj. DEB-TACE i TAE. TTP uznawany za wartość referencyjną dla ramienia DEB-TACE wynosi 9 miesięcy, na podstawie wyników naszego wcześniejszego doświadczenia wieloośrodkowego. Badanie zaprojektowano jako próbę równoważności w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego. Oczekuje się, że odchylenie standardowe TTP nie przekroczy 6 miesięcy, dzięki dokładnym kryteriom selekcji włączonych pacjentów. Granica równoważności jest ustalona na nie więcej niż 5 miesięcy między dwoma ramionami. Tak więc, stosując odpowiednie formuły, każde ramię zostanie utworzone przez 69 pacjentów (alfa:0,05; beta:0,80). Biorąc pod uwagę 10% przypadków rezygnacji, ostateczna wielkość próby na każde ramię wyniesie 77 pacjentów (łącznie 154).

Projekt eksperymentalny Cel 2

• Bezpieczeństwo. Zdarzenia niepożądane (AE) i ciężkie zdarzenia niepożądane (SAE) będą monitorowane i rejestrowane. AE będzie oceniane w trakcie i po każdym leczeniu oraz podczas wszystkich wizyt kontrolnych i oceniane zgodnie z NCI Common Terminology Criteria for AE (CTCAE) wersja 3.0. AE występujące w ciągu 4 tygodni po TACE zostaną uznane za związane z leczeniem. Częstość występowania SAE w obu ramionach zostanie ustalona przy założeniu zmniejszenia SAE z 25% po TACE do 19% po TAE (redukcja o 25%). Takie założenie wymagałoby potwierdzenia 607 pacjentów na ramię. Aby wykonać to zadanie, zostaną zastosowane granice zatrzymujące O'Briena-Fleminga, biorąc pod uwagę analizę, kiedy uzyskanych zostanie 69 pacjentów dla każdego ramienia i zakończona zostanie obserwacja. Stosując granice zatrzymujące do tej wielkości próby, do potwierdzenia założenia potrzebna jest nominalna wartość p <0,001 (z-score: 3,15). Jeśli wartość p będzie powyżej tego progu (nawet jeśli <0,05), hipoteza zerowa nie zostanie odrzucona.
• Skuteczność. Odpowiedź zostanie oceniona za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego jako odpowiedź miejscowa (na zmianę chorobową) i odpowiedź ogólna (na pacjenta), zgodnie z mRECIST, po 1 miesiącu od każdego TACE, a następnie co 3 miesiące przez co najmniej 2 lata.
• Przetrwanie. Dzięki opisanej wcześniej selekcji spodziewaliśmy się odchylenia standardowego średniego przeżycia nie dłuższego niż 10 miesięcy. Aby zaprojektować niniejszą próbę równoważności, spodziewaliśmy się również różnicy w średnim przeżyciu nie większej niż 5 miesięcy (granica równoważności) między dwiema grupami. Korzystając ze wzorów zaproponowanych przez Juliousa i wsp., każde ramię zostanie utworzone przez 69 pacjentów (alfa: 0,05; beta: 0,80). Aby uzyskać dokładniejsze oszacowanie i uwzględnić możliwe wycofanie z badania, do początkowej wielkości próby zostanie dodanych 10% pacjentów, co daje 77 pacjentów w każdym ramieniu.
• Opłacalność będzie oceniana z perspektywy trzeciego płatnika, a więc z uwzględnieniem tylko kosztów bezpośrednich procedur i kosztów z nimi związanych (hospitalizacja, badania obrazowe itp.). Skuteczność zostanie oceniona poprzez pomiar oczekiwanej długości życia. Przyrostowy współczynnik efektywności kosztowej (ICER) zostanie wykorzystany do oceny opłacalności jednego leczenia w stosunku do jego odpowiednika.

Badana populacja Badanie obejmuje łącznie 154 pacjentów, po 77 na ramię randomizacji, z rozpoznaniem HCC, zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Stowarzyszenia Badań nad Chorobami Wątroby (AASLD), tak jak w praktyce klinicznej. Zakwalifikowani pacjenci będą musieli spełnić kryteria włączenia i podpisać świadomą zgodę na udział w tym badaniu. W momencie rejestracji zbierane będą dane demograficzne, kliniczne i radiologiczne, tak jak w standardowej praktyce klinicznej.

Leczenie

Badanie dotyczące leczenia W niniejszym badaniu tylko pacjenci w ramieniu DEB-TACE (ramię A) otrzymają dotętniczą chemioterapię wątrobową (doksorubicyna). Z drugiej strony oba ramiona leczenia otrzymają embolizację tętniczą gałęzi unaczyniających zmiany nowotworowe.

Ramię A: DEB-TACE lub chemoembolizacja mikrosferami. Chemioterapia stosowana w tej grupie to doksorubicyna, która zostanie przeniesiona do guza przez mikrosfery Embozene TANDEM® (Boston Scientific). Mikrosfery embozenowe TANDEM® wykonane są z nieresorbowalnych, biokompatybilnych, hydrożelowych mikrosfer, poddanych precyzyjnej kalibracji i pokrytych nieorganicznym perfluorowanym polimerem (Polyzene®-F). Dzięki swojej konstrukcji mikrosfery można napełnić lekami, takimi jak doksorubicyna, w celu podania miejscowej, kontrolowanej i stałej dawki leku w miejsca guza zmienione po embolizacji.

Mikrosfery TANDEM® embozene są dostępne w trzech różnych rozmiarach, w objętościach 2 ml i 3 ml produktu i są dostarczane w fabrycznie załadowanych fiolkach i strzykawkach. Maksymalna ilość, którą można naładować na hydrosferach 50 mg Doxorubicyny na ml. Maksymalna dawka doksorubicyny do wstrzyknięcia na jedno leczenie wynosi 150 mg, a zatem maksymalna ilość mikrosfer, które można zastosować podczas jednego leczenia, wynosi 3 ml. Rozmiar mikrosfer, które zostaną użyte w tym badaniu, wynosi do 100 ± 25 μm.

Ramię B: TAE lub embolizacja mikrosferami. TAE zostanie przeprowadzone z mikrosferami Embozene (Boston Scientific). Mikrosfery Embozene to kuliste cząsteczki hydrożelu, precyzyjnie skalibrowane, biokompatybilne, niewchłanialne i pokryte perfluorowanym polimerem nieorganicznym (Polyzene-F). To urządzenie medyczne jest dostępne w różnych rozmiarach; w tym badaniu, aby uniknąć przekroczenia wielkości cząstek stosowanej do leczenia ramienia A, możliwe będzie użycie mikrosfer o wymiarach do 100 μm (zakres 75 ± 125 μm).

Mikrosfery Embozene oferowane są w fiolkach zawierających 1 ml zawiesiny produktu w roztworze soli fizjologicznej do bezpirogennego transportu sterylnego. Całkowita objętość mikrosfer Embozene wraz z roztworem transportowym wynosi około 7 ml. Do tego produktu konieczne jest dodanie odpowiedniej ilości niejonowego środka kontrastowego w celu uzyskania jednorodnej zawiesiny i dobrej widoczności podczas wstrzykiwania pod fluoroskopią.

U pacjentów włączonych do badania, niezależnie od grupy leczenia, należy odpowiednio ocenić możliwą obecność przecieków pozawątrobowych, takich jak tętnice żołądkowe i płucne wychodzące z gałęzi wątrobowych. Podobnie jak w standardowej praktyce radiologicznej w przypadku leczenia wątrobowego dotętniczego, jeśli te przecieki są widoczne makroskopowo, oceniane będzie zapobiegawcze zamknięcie tych samych naczyń przy użyciu urządzeń, które będą bardziej odpowiednie w każdym przypadku. Jeśli tych przecieków nie da się wyleczyć za pomocą urządzeń okluzyjnych, włączony pacjent nie będzie leczony w badaniu klinicznym, a pacjent zostanie uznany za odpadającego. Oba zabiegi będą powtarzane „na żądanie” po wykazaniu w badaniu obrazowym obecności żywego guza, tj. braku całkowitej odpowiedzi (odpowiedź całkowita, CR) lub w przypadku wznowy dystalnej wewnątrzwątrobowej podczas wizyty kontrolnej.

Ocena bezpieczeństwa Ocena bezpieczeństwa leczenia eksperymentalnego polegać będzie na monitorowaniu i rejestrowaniu AE i SAE.