Sacituzumab Govitecan 加 Berzosertib 在小细胞肺癌、肺外小细胞神经内分泌癌和对 PARP 抑制剂耐药的同源重组缺陷型癌症中的 I/II 期研究

• 纳入标准：

所有阶段和队列

-受试者不得在第 1 周期第 1 天之前的 2 周内未接受过化疗或接受过大手术，并且在 24 小时内未接受过放疗。

• 年龄大于或等于 18 岁。 因为目前没有关于参与者使用 sacituzumab govitecan 和 berzosertib 的剂量或不良事件数据
• ECOG 体能状态小于或等于 2

• 参与者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：

  • 白细胞大于或等于 3,000/mcL
  • 血红蛋白大于或等于 9.0g/dL
  • 中性粒细胞绝对计数大于或等于 1,500/mcL
  • 血小板大于或等于 100,000/mcL
  • 正常机构范围内的总胆红素
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) 小于或等于 2.5 X 机构正常上限
  • 肌酐在正常机构范围内

或者

--肌酐清除率大于或等于 30 mL/min/1.73 肌酐水平高于机构正常水平的参与者的 m2

（通过 Cockcroft-Gault 公式计算）。

• 神经系统稳定的脑转移被定义为无症状转移的参与者，或治疗后至少 2 周内没有进展或出血证据的治疗转移（包括脑放疗）可能包括在内。 参与者必须在入组前至少 7 天停止使用任何全身性皮质类固醇治疗脑转移。
• 可以招募之前接受过拓扑异构酶 1/2 抑制剂治疗的参与者。
• 联合研究药物对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且由于已知研究药物以及本试验中使用的其他治疗药物具有致畸作用，因此有生育能力的女性和男性必须同意在进行前使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）进入研究，同时服用研究药物和服用研究药物（berzosertib 或 sacituzumab govitecan）后 6 个月。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 受试者的理解能力和签署书面知情同意书的意愿。

第一阶段

-经组织学或细胞学证实的晚期实体瘤的参与者，并且在至少一种先前的化疗中进展。

第二阶段人力资源开发队列

-已知的 HRD 癌症和至少以下一项或多项的书面证据：

--致病或可能致病的体细胞突变或同源重组相关基因的失活改变（BRCA1、BRCA2、ATM、BRIP1、BARD1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51D 或 RAD54L）修复肿瘤。 将接受临床实验室改进法案 (CLIA) 认证实验室的本地测试。 不

允许使用不确定意义 (VUS) 的变体。

• 如果在循环肿瘤脱氧核糖核酸 (ctDNA) 检测中发现这种改变，则变异等位基因分数必须 > 20% 才能表明与主要肿瘤克隆相关
• 参与肿瘤同源 DNA 重组修复的一个或多个其他基因的突变可能包括在研究者的

审慎

---通过 BROCA-HR、Foundation One 或等效测定法检测肿瘤中基因组特征的同源重组修复缺陷

--BRCA1、BRCA2、ATM、BRIP1、BARD1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51D 或 RAD54L 中存在致病性或可能致病性种系突变/变异。 其他 HR 基因的种系突变将由研究者酌情考虑。 将接受临床实验室改进法案 (CLIA) 认证实验室的本地测试。 不允许存在不确定意义 (VUS) 的变体。

• 根据 RECIST 1.1，参与者必须患有可测量的疾病。
• 参与者必须至少有一个病变被认为可以安全进行活检，并且愿意接受强制性活检（治疗前、治疗中、PD）。 最多可招募 10 名患有不可活检疾病的参与者。
• 参与者在接受 PARPi 作为先前疗法时或在完成 PARPi 疗法后 6 个月内应证明疾病进展。 不需要对之前的 PARPi 做出回应。
• 参与者可能在 PARPi 和入组之间接受过化疗。

II 期 SCLC 和 EP-SCNC

• 在至少一种既往铂类治疗后复发组织学或细胞学证实的 SCLC 或 EP-SCNC。
• 根据 RECIST 1.1，参与者必须患有可测量的疾病。
• 参与者必须至少有一个被认为可以安全进行活检的病变，并且愿意接受强制性活检（肿瘤前、治疗中、PD）。 最多可招募 10 名患有不可活检疾病的参与者。

排除标准：

• 正在接受任何其他研究药物或同时接受全身抗癌治疗的参与者。
• 归因于研究药物或研究中使用的其他药物的类似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 有症状脑转移的参与者。
• 在计划的 sacituzumab govitecan 研究治疗期间需要使用 CYP3A 的强抑制剂或诱导剂或 UGT1A1 抑制剂进行治疗的参与者。
• 已知为 UGT1A1*28 变异等位基因纯合子且 UGT1A1 活性严重降低的参与者。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为研究药物具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲接受研究药物治疗后，哺乳期婴儿存在未知但潜在的不良事件风险，因此如果母亲接受研究药物治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• 患有骨髓抑制性疾病或急性髓性白血病的参与者。
• HIV 阳性参与者，但以下例外：长期（> 5 年）接受抗逆转录病毒治疗的 HIV 患者 > 1 个月（无法检测到 HIV 病毒载量和 CD4 计数 > 150 个细胞/微升）如果主要研究者确定没有预期的临床显着的药物间相互作用。
• 有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的参与者，除非 HBV 病毒载量在抑制治疗中必须检测不到（如果有指征）。
• HCV 感染参与者，但以下情况除外： 具有丙型肝炎病毒 (HCV) 感染史的参与者必须接受过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染参与者，如果他们的 HCV 病毒载量无法检测到，则他们符合资格。