Vaiheen I/II tutkimus Sacitutsumab Govitecan Plus Berzosertibistä pienisoluisessa keuhkosyövässä, keuhkojen ulkopuolisessa pienisoluisessa neuroendokriinisessa syövässä ja PARP-estäjille vastustuskykyisissä homologisissa rekombinaatiovajeellisissa syövissä

• SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

Kaikki vaiheet ja kohortit

-Koehenkilöt eivät saa olla saaneet kemoterapiaa tai jollei ole tehty suurta leikkausta 2 viikon sisällä ja sädehoitoa 24 tunnin sisällä ennen sykliä 1 päivä 1.

• Ikä on vähintään 18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja annostuksista tai haittavaikutuksista sacituzumab govitecanin käytöstä yhdessä berzosertibin kanssa osallistujilla
• ECOG-suorituskyky on pienempi tai yhtä suuri kuin 2

• Osallistujilla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

  • leukosyytit suurempi tai yhtä suuri kuin 3000/mcl
  • Hemoglobiini suurempi tai yhtä suuri kuin 9,0 g/dl
  • absoluuttinen neutrofiilien määrä on suurempi tai yhtä suuri kuin 1500/mcl
  • verihiutaleita suurempi tai yhtä suuri kuin 100 000/mcl
  • kokonaisbilirubiini normaaleissa institutionaalisissa rajoissa
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) pienempi tai yhtä suuri kuin 2,5 X laitoksen normaalin yläraja
  • kreatiniini normaaleissa institutionaalisissa rajoissa

TAI

- kreatiniinipuhdistuma suurempi tai yhtä suuri kuin 30 ml/min/1,73 m2 osallistujille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin

(laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla).

• Osallistujat, joilla on neurologisesti stabiileja aivometastaaseja, jotka määritellään oireettomiksi etäpesäkkeiksi, tai hoidettuja etäpesäkkeitä, joilla ei ole merkkejä etenemisestä tai verenvuodosta vähintään 2 viikkoon hoidon (mukaan lukien aivojen sädehoidon) jälkeen. Osallistujien tulee olla poissa kaikista systeemisistä kortikosteroideista aivometastaasien hoitoon vähintään 7 päivää ennen ilmoittautumista.
• Osallistujat, joita on aiemmin hoidettu topoisomeraasi 1/2 -estäjillä, voidaan ottaa mukaan.
• Yhdistelmätutkimuslääkkeiden vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska tutkimusaineiden sekä muiden tässä tutkimuksessa käytettyjen terapeuttisten aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumisen aikana tutkimuslääkkeiden käytön aikana ja 6 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen (bertosertibi tai sacituzumab govitecan) antamisen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
• Kohteen ymmärtämiskyky ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Vaihe I

-Osallistujat, joilla on histologisesti tai sytologisesti varmistettu edennyt kiinteä kasvain, joka on edennyt vähintään yhden aikaisemman kemoterapian aikana.

Vaiheen II HRD-kohortti

-Tunnettu HRD-syöpä ja dokumentoitu näyttö vähintään yhdestä tai USEEMmasta seuraavista:

-- Patogeeninen tai todennäköinen patogeeninen somaattinen mutaatio tai inaktivoiva muutos homologiseen rekombinaatioon osallistuvassa geenissä (BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD511C, RAD511C, korjaus kasvaimessa. Paikallinen testaus Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) -sertifioidussa laboratoriossa hyväksytään. Ei

epävarman merkityksen muunnelmat (VUS) sallitaan.

• Jos tämä muutos tunnistetaan kiertävän kasvaimen deoksiribonukleiinihappo (ctDNA) -määrityksessä, variantti-alleelifraktion on oltava > 20 %, mikä osoittaa merkityksen vallitsevan kasvainkloonin kannalta.
• Mutaatio yhdessä tai useammassa muussa geenissä, joka osallistuu homologiseen DNA-rekombinaation korjaukseen kasvaimessa, voidaan sisällyttää tutkijan toimesta

harkintavaltaa

--- Homologisen rekombinaation korjauspuutos kasvaimen genomisen allekirjoituksen perusteella BROCA-HR:llä, Foundation One tai vastaavalla määrityksellä

-- Patogeenisen tai todennäköisen patogeenisen ituradan mutaatio/variantti BRCA1:ssä, BRCA2:ssa, ATM:ssä, BRIP1:ssä, BARD1:ssä, CDK12:ssa, CHEK1:ssä, CHEK2:ssa, FANCL:ssä, PALB2:ssa, PPP2R2A:ssa, RAD51B:ssä, RAD51C:ssä, RAD51D:ssä tai RAD54L:ssä. Muiden HR-geenien ituradan mutaatiot otetaan huomioon tutkijan harkinnan mukaan. Paikallinen testaus Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) -sertifioidussa laboratoriossa hyväksytään. Epävarman merkityksen (VUS) muunnelmia ei sallita.

• Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan.
• Osallistujilla on oltava vähintään yksi leesio, joka katsotaan turvalliseksi biopsialle, ja heidän on oltava valmiita ottamaan pakolliset biopsiat (Pre-Treatment, On-Treatment, PD). Mukaan voidaan ottaa enintään 10 osallistujaa, joilla ei ole biopsiaa.
• Osallistujilla on oltava todettu etenevä sairaus, kun he ottivat PARPi-hoitoa edellisenä hoitona tai 6 kuukauden sisällä PARPi-hoidon päättymisestä. Edelliseen PARPiin ei vaadita vastausta.
• Osallistujat ovat saattaneet saada kemoterapiaa PARPi:n ja ilmoittautumisen välisenä aikana.

Vaihe II SCLC ja EP-SCNC

• Toistuva histologisesti tai sytologisesti vahvistettu SCLC tai EP-SCNC vähintään yhden aikaisemman platinapohjaisen hoidon jälkeen.
• Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan.
• Osallistujilla on oltava vähintään yksi leesio, jonka katsotaan olevan turvallinen biopsialle, ja heidän on oltava valmiita ottamaan pakolliset biopsiat (Pre-Tumor, On-Treatment, PD). Mukaan voidaan ottaa enintään 10 osallistujaa, joilla ei ole biopsiaa.

POISTAMISKRITEERIT:

• Osallistujat, jotka saavat muita tutkittavia aineita tai samanaikaisia ​​systeemisiä syöpähoitoja.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin tutkittaessa lääkkeitä tai muita tutkimuksessa käytettyjä aineita.
• Osallistujat, joilla on oireinen aivometastaasi.
• Osallistujat, jotka tarvitsevat hoitoa vahvoilla CYP3A:n estäjillä tai indusoijilla tai UGT1A1-estäjillä suunnitellun sacituzumab govitecan -tutkimushoidon aikana.
• Osallistujat, joiden tiedetään olevan homotsygoottisia UGT1A1*28-varianttialleelin suhteen, joilla on vakavasti alentunut UGT1A1-aktiivisuus.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska tutkimuslääkkeillä voi olla teratogeenisia tai abortoivia vaikutuksia. Koska imeväisillä on tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, joka on seurausta äidin hoidosta tutkimuslääkkeillä, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan tutkimuslääkkeillä. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita.
• Osallistujat, joilla on myelosuppressiivisia häiriöitä tai akuutti myelooinen leukemia.
• HIV-positiiviset osallistujat seuraavalla poikkeuksella: Potilaat, joilla on pitkäaikainen (> 5 vuotta) HIV ja jotka saavat antiretroviraalista hoitoa > 1 kuukauden (HIV-viruskuormitusta ei havaittu ja CD4-määrä > 150 solua/mikroL), voivat olla kelvollisia, jos päätutkija toteaa, ettei kliinisesti ole odotettavissa. merkittäviä lääkkeiden yhteisvaikutuksia.
• Osallistujat, joilla on näyttöä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), paitsi jos HBV-viruskuormitusta ei voida havaita estävässä hoidossa, jos se on aiheellista.
• HCV-tartunnan saaneet osallistujat seuraavia poikkeuksia lukuun ottamatta: Osallistujien, joilla on ollut hepatiitti C-virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Parhaillaan hoidossa olevat HCV-infektiosta kärsivät osallistujat ovat kelpoisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma.