En fas I/II-studie av Sacituzumab Govitecan Plus Berzosertib vid småcellig lungcancer, extrapulmonell småcellig neuroendokrin cancer och cancer med homolog rekombination som är resistent mot PARP-hämmare

• INKLUSIONSKRITERIER:

Alla faser och kohorter

- Försökspersoner får inte ha fått kemoterapi eller genomgått större operationer inom 2 veckor och strålbehandling inom 24 timmar före cykel 1 dag 1.

• Ålder högre än eller lika med 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av sacituzumab govitecan i kombination med och berzosertib hos deltagarna
• ECOG-prestandastatus mindre än eller lika med 2

• Deltagare måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • leukocyter större än eller lika med 3 000/mcL
  • Hemoglobin högre än eller lika med 9,0 g/dL
  • absolut neutrofilantal större än eller lika med 1 500/mcL
  • blodplättar större än eller lika med 100 000/mcL
  • totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) mindre än eller lika med 2,5 X institutionell övre normalgräns
  • kreatinin inom normala institutionella gränser

ELLER

--kreatininclearance större än eller lika med 30 ml/min/1,73 m2 för deltagare med kreatininnivåer över institutionell normal

(beräknat med Cockcroft-Gaults formel).

• Deltagare med neurologiskt stabila hjärnmetastaser definierade som asymtomatisk metastaser, eller behandlade metastaser utan tecken på progression eller blödning under minst 2 veckor efter behandling (inklusive hjärnstrålning) kan inkluderas. Deltagarna måste vara avstängda med systemiska kortikosteroider för behandling av hjärnmetastaser i minst 7 dagar före inskrivning.
• Deltagare som tidigare behandlats med topoisomeras 1/2-hämmare kan registreras.
• Effekterna av de kombinerade studieläkemedlen på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom studiemedel såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före inträde i studien, medan du tog studieläkemedlen och i 6 månader efter det administrerade studieläkemedlet (berzosertib eller sacituzumab govitecan). Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Subjektets förmåga att förstå och viljan att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Fas I

-Deltagare med histologiskt eller cytologiskt bekräftade avancerade solida tumörer med progression på minst en tidigare kemoterapi.

Fas II HRD-kohort

-Känd HRD-cancer och dokumenterade bevis på minst ETT eller FLERA av följande:

--Patogen eller sannolikt patogen somatisk mutation eller inaktiverande förändring av en gen involverad i homolog rekombination (BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD541C, RAD51D, RAD51D, eller RAD51D) reparation i tumören. Lokala tester i Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certifierade laboratorium kommer att accepteras. Nej

varianter av osäker betydelse (VUS) kommer att tillåtas.

• Om denna förändring identifieras i en cirkulerande tumördeoxiribonukleinsyra (ctDNA)-analys, måste variant-allelfraktionen vara > 20 % för att indikera relevans för dominerande tumörklon
• Mutation i en eller flera andra gener involverade i homolog DNA-rekombinationsreparation i tumören kan inkluderas hos utredaren

diskretion

---Homolog rekombinationsreparationsbrist genom genomisk signatur i tumören med BROCA-HR, Foundation One eller motsvarande analys

--Närvaro av patogen eller trolig patogen könscellsmutation/variant i BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D eller RAD54L. Könslinjemutationer i andra HR-gener kommer att övervägas efter utredarens gottfinnande. Lokala tester i Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certifierade laboratorium kommer att accepteras. Inga varianter av osäker betydelse (VUS) kommer att tillåtas.

• Deltagare måste ha mätbar sjukdom, enligt RECIST 1.1.
• Deltagarna måste ha minst en lesion som anses säker för biopsi och vara villiga att genomgå obligatoriska biopsier (förbehandling, vid behandling, PD). Upp till 10 deltagare med icke-biopsierbar sjukdom kan registreras.
• Deltagarna bör ha visat progressiv sjukdom medan de tagit en PARPi som en tidigare behandling eller inom 6 månader efter avslutad PARPi-behandling. Svar på tidigare PARPi krävs inte.
• Deltagarna kan ha fått kemoterapi i intervallet mellan PARPi och inskrivningen.

Fas II SCLC och EP-SCNC

• Återkommande histologiskt eller cytologiskt bekräftad SCLC eller EP-SCNC efter minst en tidigare platinabaserad behandling.
• Deltagare måste ha mätbar sjukdom, enligt RECIST 1.1.
• Deltagarna måste ha minst en lesion som bedöms vara säker för biopsi och vara villiga att genomgå obligatoriska biopsier (Pre-tumor, On-Treatment, PD). Upp till 10 deltagare med icke-biopsierbar sjukdom kan registreras.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Deltagare som får andra undersökningsmedel eller samtidiga systemiska anti-cancerterapier.
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning för att studera läkemedel eller andra medel som används i studien.
• Deltagare med symtomatisk hjärnmetastasering.
• Deltagare som behöver behandling med starka hämmare eller inducerare av CYP3A eller med UGT1A1-hämmare under den planerade perioden av prövningsbehandling med sacituzumab govitecan.
• Deltagare kända för att vara homozygota för UGT1A1*28-varianten med kraftigt reducerad UGT1A1-aktivitet.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom studieläkemedel har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med studieläkemedel, bör amning avbrytas om modern behandlas med studieläkemedlen. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.
• Deltagare med myelosuppressiva sjukdomar eller akut myeloid leukemi.
• HIV-positiva deltagare med följande undantag: Patienter med långvarig (>5 år) HIV på antiretroviral behandling > 1 månad (odetekterbar HIV-virusmängd och CD4-antal > 150 celler/mikroL) kan vara berättigade om huvudutredaren inte fastställer någon förväntad klinisk betydande läkemedelsinteraktioner.
• Deltagare med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion, såvida inte HBV-virusmängden måste vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indicerat.
• HCV-infekterade deltagare med följande undantag: Deltagare med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För deltagare med HCV-infektion som för närvarande är på behandling är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd.