Um estudo de Fase I/II de Sacituzumab Govitecan Plus Berzosertib em câncer de pulmão de pequenas células, câncer neuroendócrino extrapulmonar de pequenas células e cânceres com deficiência de recombinação homóloga resistentes a inibidores de PARP

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Todas as fases e coortes

-Os indivíduos não devem ter recebido quimioterapia ou cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas e radioterapia dentro de 24 horas antes do ciclo 1 dia 1.

• Idade maior ou igual a 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de sacituzumabe govitecan em combinação com berzosertibe em participantes
• Status de desempenho ECOG menor ou igual a 2

• Os participantes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • leucócitos maiores ou iguais a 3.000/mcL
  • Hemoglobina maior ou igual a 9,0g/dL
  • contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.500/mcL
  • plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcL
  • bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) menor ou igual a 2,5 X limite superior institucional do normal
  • creatinina dentro dos limites institucionais normais

OU

--depuração de creatinina maior ou igual a 30 mL/min/1,73 m2 para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional

(calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault).

• Podem ser incluídos participantes com metástases cerebrais neurologicamente estáveis ​​definidas como metástases assintomáticas, ou metástases tratadas sem evidência de progressão ou hemorragia por pelo menos 2 semanas após o tratamento (incluindo radioterapia cerebral). Os participantes devem estar sem corticosteróides sistêmicos para o tratamento de metástases cerebrais por pelo menos 7 dias antes da inscrição.
• Participantes com tratamento prévio com inibidores da topoisomerase 1/2 podem ser inscritos.
• Os efeitos das drogas combinadas do estudo no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes do estudo, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste ensaio, são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres em idade fértil e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes de entrada no estudo, enquanto tomava os medicamentos do estudo e por 6 meses após a administração do medicamento do estudo (berzosertib ou sacituzumab govitecan). Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• Capacidade do sujeito de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Fase I

-Participantes com tumores sólidos avançados histologicamente ou citologicamente confirmados com progressão em pelo menos uma quimioterapia anterior.

Coorte HRD Fase II

- Câncer de DRH conhecido e evidência documentada de pelo menos UM ou MAIS dos seguintes:

--Mutação somática patogênica ou provavelmente patogênica ou alteração inativadora de um gene envolvido na recombinação homóloga (BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D ou RAD54L) reparo no tumor. Testes locais em laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) serão aceitos. Não

variantes de significado incerto (VUS) serão permitidas.

• Se essa alteração for identificada em um ensaio de ácido desoxirribonucléico (ctDNA) tumoral circulante, a fração alelo-variante deve ser > 20% para indicar relevância para o clone tumoral predominante
• A mutação em um ou mais outros genes envolvidos no reparo de recombinação de DNA homólogo no tumor pode ser incluída no investigador

critério

--- Deficiência de reparo por recombinação homóloga por assinatura genômica no tumor por BROCA-HR, Foundation One ou ensaio equivalente

--Presença de mutação/variante patogênica ou provavelmente patogênica da linhagem germinativa em BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D ou RAD54L. As mutações germinativas em outros genes de RH serão consideradas a critério do investigador. Testes locais em laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) serão aceitos. Nenhuma variante de significado incerto (VUS) será permitida.

• Os participantes devem ter doença mensurável, conforme RECIST 1.1.
• Os participantes devem ter pelo menos uma lesão considerada segura para biópsia e estar dispostos a se submeter a biópsias obrigatórias (pré-tratamento, durante o tratamento, DP). Até 10 participantes com doença não passível de biópsia podem ser inscritos.
• Os participantes devem ter demonstrado doença progressiva enquanto tomavam um PARPi como terapia anterior ou dentro de 6 meses após a conclusão da terapia com PARPi. A resposta ao PARPi anterior não é necessária.
• Os participantes podem ter recebido quimioterapia no intervalo entre o PARPi e a inscrição.

Fase II SCLC e EP-SCNC

• SCLC ou EP-SCNC recorrente confirmado histologicamente ou citologicamente após pelo menos uma terapia anterior à base de platina.
• Os participantes devem ter doença mensurável, conforme RECIST 1.1.
• Os participantes devem ter pelo menos uma lesão considerada segura para biópsia e estar dispostos a se submeter a biópsias obrigatórias (Pré-Tumor, Em Tratamento, DP). Até 10 participantes com doença não passível de biópsia podem ser inscritos.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes em investigação ou terapias anticancerígenas sistêmicas concomitantes.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante aos medicamentos do estudo ou outros agentes usados ​​no estudo.
• Participantes com metástase cerebral sintomática.
• Participantes que necessitam de tratamento com inibidores fortes ou indutores de CYP3A ou com inibidores de UGT1A1 durante o período planejado de tratamento experimental com sacituzumabe govitecan.
• Participantes sabidamente homozigotos para o alelo variante UGT1A1*28 com atividade UGT1A1 severamente reduzida.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque as drogas do estudo têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com os medicamentos do estudo, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com os medicamentos do estudo. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Participantes com distúrbios mielossupressores ou leucemia mielóide aguda.
• Participantes HIV positivos com a seguinte exceção: Pacientes com HIV de longa data (> 5 anos) em terapia antirretroviral > 1 mês (carga viral indetectável do HIV e contagem de CD4 > 150 células/microL) podem ser elegíveis se o investigador principal determinar que não há previsão clínica interações medicamentosas significativas.
• Participantes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a menos que a carga viral do HBV seja indetectável em terapia supressiva, se indicado.
• Participantes infectados pelo HCV com as seguintes exceções: Participantes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para os participantes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável.