A Sacituzumab Govitecan Plus Berzosertib I/II fázisú vizsgálata kissejtes tüdőrákban, extrapulmonális kissejtes neuroendokrin rákban és homológ rekombináció-hiányos, PARP-inhibitorokkal szemben ellenálló rákban

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

Minden fázis és kohorsz

- Az alanyok nem részesülhetnek kemoterápiában vagy nem estek át nagy műtéten a ciklust megelőző 2 héten belül, és nem részesülhetnek sugárkezelésben a ciklus 1. napját megelőző 24 órán belül.

• 18 évnél nagyobb vagy egyenlő életkor. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adagolási vagy nemkívánatos eseményekre vonatkozó adatok a sacituzumab govitecan és berzosertib kombinációban történő alkalmazásáról a résztvevőknél.
• Az ECOG teljesítmény állapota kisebb vagy egyenlő, mint 2

• A résztvevőknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • leukociták 3000/mcL vagy annál nagyobb
  • Hemoglobin nagyobb vagy egyenlő, mint 9,0 g/dl
  • abszolút neutrofilszám 1500/mcL vagy annál nagyobb
  • 100 000/mcL vagy annál nagyobb vérlemezkék
  • összbilirubin a normál intézményi határokon belül
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) kisebb vagy egyenlő, mint a normál intézményi felső határ 2,5-szerese
  • kreatinin a normál intézményi határokon belül

VAGY

- kreatinin-clearance nagyobb vagy egyenlő, mint 30 ml/perc/1,73 m2 azoknak a résztvevőknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát

(Cockcroft-Gault képlettel számolva).

• Neurológiailag stabil agyi metasztázisokkal rendelkező, tünetmentes áttétként definiált, vagy kezelt metasztázisokkal rendelkező résztvevők, akiknél a kezelést (beleértve az agyi sugárkezelést is) követően legalább 2 hétig nem utaltak progresszióra vagy vérzésre. A résztvevőknek a beiratkozás előtt legalább 7 napig nem szedniük kell minden szisztémás kortikoszteroidot az agyi metasztázisok kezelésére.
• A korábban topoizomeráz 1/2 gátlókkal kezelt résztvevők beiratkozhatnak.
• A kombinált vizsgálati gyógyszerek hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel a vizsgálatban használt szerek, valamint más terápiás szerek teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia). vizsgálatba való belépéskor, a vizsgált gyógyszerek szedése közben és 6 hónapig a vizsgálati gyógyszer (berzoszertib vagy sacituzumab govitecan) beadása után. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• Az alany megértési képessége és hajlandósága egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentum aláírására.

I. fázis

- Azok a résztvevők, akiknek szövettani vagy citológiailag igazolt előrehaladott szolid daganata van, és legalább egy korábbi kemoterápia során progressziót mutattak.

Fázis II. HRD kohorsz

-Ismert HRD-rák és az alábbiak közül legalább EGY vagy TÖBB dokumentált bizonyítéka:

– Homológ rekombinációban részt vevő gén (BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD511L, vagy RAD511C) patogén vagy valószínű patogén szomatikus mutációja vagy inaktiváló elváltozása. helyreállítás a daganatban. Elfogadják a Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) által tanúsított laboratóriumban végzett helyi vizsgálatokat. Nem

a bizonytalan jelentőségű (VUS) változatok megengedettek lesznek.

• Ha ezt a változást a keringő tumor dezoxiribonukleinsav (ctDNS) vizsgálata során azonosítják, a variáns-allél frakciónak 20%-nál nagyobbnak kell lennie, hogy jelezze a domináns tumorklónnal kapcsolatos relevanciát.
• A tumorban a homológ DNS-rekombináció javításában részt vevő egy vagy több másik gén mutációja szerepelhet a vizsgálónál.

belátása

--- Homológ rekombináció javítási hiánya genomi aláírással a tumorban BROCA-HR, Foundation One vagy azzal egyenértékű vizsgálattal

-- Patogén vagy valószínű patogén csíravonal mutáció/variáns jelenléte a BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D vagy RAD54L-ben. A többi HR-gén csíravonal-mutációit a vizsgáló belátása szerint veszi figyelembe. Elfogadják a Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) által tanúsított laboratóriumban végzett helyi vizsgálatokat. A bizonytalan jelentőségű változatok (VUS) nem megengedettek.

• A résztvevőknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST 1.1 szerint.
• A résztvevőknek legalább egy biopsziás vizsgálatra biztonságosnak ítélt lézióval kell rendelkezniük, és készen kell állniuk a kötelező biopsziákra (előkezelés, kezelés közbeni, PD). Legfeljebb 10 nem biopsziás betegségben szenvedő résztvevő jelentkezhet be.
• A résztvevőknek progresszív betegséget kell mutatniuk, miközben PARPi-t vettek korábbi terápiaként, vagy a PARPi-terápia befejezését követő 6 hónapon belül. Az előzetes PARPi-ra nem szükséges válaszolni.
• A résztvevők kemoterápiát kaphattak a PARPi és a beiratkozás közötti időszakban.

II. fázisú SCLC és EP-SCNC

• Ismétlődő szövettani vagy citológiailag igazolt SCLC vagy EP-SCNC legalább egy korábbi platina alapú terápia után.
• A résztvevőknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST 1.1 szerint.
• A résztvevőknek legalább egy biopsziás vizsgálatra biztonságosnak ítélt lézióval kell rendelkezniük, és készen kell állniuk a kötelező biopsziákra (tumor előtti, kezelés közbeni, PD). Legfeljebb 10 nem biopsziás betegségben szenvedő résztvevő jelentkezhet be.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Olyan résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati szert vagy egyidejű szisztémás rákellenes terápiát kapnak.
• Az anamnézisben szereplő allergiás reakciók, amelyek hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdoníthatók, mint a vizsgálatban használt gyógyszerek vagy más szerek.
• Tünetekkel járó agyi metasztázisban szenvedő résztvevők.
• Azok a résztvevők, akiknek erős CYP3A inhibitorokkal vagy induktorokkal vagy UGT1A1 gátlókkal történő kezelésre van szükségük a sacituzumab govitecan vizsgálati kezelés tervezett időszakában.
• Azok a résztvevők, akikről ismert, hogy homozigóták az UGT1A1*28 variáns allélre, súlyosan csökkent UGT1A1 aktivitással.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert a vizsgált gyógyszerek teratogén vagy abortív hatást okozhatnak. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya vizsgálati gyógyszerekkel való kezelése után, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát a vizsgálati gyógyszerekkel kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak.
• Mieloszupresszív rendellenességben vagy akut mieloid leukémiában szenvedők.
• HIV-pozitív résztvevők a következő kivétellel: A hosszú ideje fennálló (>5 év) HIV-fertőzésben szenvedő betegek, akik több mint 1 hónapig antiretrovirális kezelésben részesülnek (nem kimutatható HIV-vírus terhelés és CD4-szám > 150 sejt/mikroL), akkor jogosultak lehetnek, ha a vizsgálatvezető megállapítja, hogy klinikailag nem várható. jelentős gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások.
• Krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelekkel rendelkező résztvevők, kivéve, ha a HBV vírusterhelésnek kimutathatatlannak kell lennie szuppresszív terápia során, ha indokolt.
• HCV-fertőzött résztvevők a következő kivételekkel: Azokat a résztvevőket, akiknek a kórelőzményében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezeltek és meggyógyultak. Azok a HCV-fertőzött résztvevők, akik jelenleg kezelés alatt állnak, akkor jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük.