Fáze I/II studie sacituzumab Govitecan Plus Berzosertib u malobuněčného karcinomu plic, extrapulmonálního malobuněčného neuroendokrinního karcinomu a homologních rekombinačně deficitních karcinomů rezistentních vůči inhibitorům PARP

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Všechny fáze a kohorty

- Subjekty nesmějí podstoupit chemoterapii nebo podstoupit větší chirurgický zákrok během 2 týdnů a radioterapii během 24 hodin před cyklem 1 den 1.

• Věk vyšší nebo rovný 18 letům. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití sacituzumab govitekanu v kombinaci s berzosertibem u účastníků
• Stav výkonu ECOG menší nebo roven 2

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • leukocyty vyšší nebo rovné 3 000/mcL
  • Hemoglobin vyšší nebo rovný 9,0 g/dl
  • absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 1 500/mcL
  • krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mcL
  • celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) menší nebo rovno 2,5násobku institucionální horní hranice normálu
  • kreatinin v normálních ústavních mezích

NEBO

- clearance kreatininu vyšší nebo rovna 30 ml/min/1,73 m2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou

(vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce).

• Mohou být zahrnuti účastníci s neurologicky stabilními mozkovými metastázami definovanými jako asymptomatické metastázy nebo léčenými metastázami, u kterých nebyly známky progrese nebo krvácení po dobu alespoň 2 týdnů po léčbě (včetně radioterapie mozku). Účastníci musí nejméně 7 dní před zařazením užívat jakékoli systémové kortikosteroidy pro léčbu mozkových metastáz.
• Mohou být zapsáni účastníci, kteří byli dříve léčeni inhibitory topoizomerázy 1/2.
• Účinky kombinovaných studovaných léků na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože studované látky a další terapeutická činidla použitá v této studii jsou známá jako teratogenní, ženy ve fertilním věku a muži musí před zahájením léčby souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). vstupu do studie, při užívání studovaných léků a po dobu 6 měsíců po podání studovaného léku (berzosertib nebo sacituzumab govitekan). Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Fáze I

- Účastníci s histologicky nebo cytologicky potvrzenými pokročilými solidními nádory s progresí při alespoň jedné předchozí chemoterapii.

Fáze II kohorta HRD

- Známá rakovina HRD a zdokumentované důkazy alespoň JEDNOHO nebo VÍCE z následujících:

– Patogenní nebo pravděpodobně patogenní somatická mutace nebo inaktivující změna genu účastnícího se homologní rekombinace (BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, nebo RAD51DL) oprava v nádoru. Bude akceptováno místní testování v laboratoři certifikované podle zákona o zlepšení klinických laboratoří (CLIA). Ne

budou povoleny varianty nejisté významnosti (VUS).

• Pokud je tato změna identifikována v testu cirkulující nádorové deoxyribonukleové kyseliny (ctDNA), frakce variantní alely musí být > 20 %, aby byla indikována relevance pro převládající nádorový klon
• U zkoušejícího může být zahrnuta mutace v jednom nebo více dalších genech zapojených do homologní rekombinační opravy DNA v nádoru

uvážení

--- Homologní rekombinační opravný deficit genomickým podpisem v nádoru pomocí BROCA-HR, Foundation One nebo ekvivalentního testu

--Přítomnost patogenní nebo pravděpodobně patogenní zárodečné mutace/varianty v BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D nebo RAD54L. Zárodečné mutace v jiných HR genech budou zváženy podle uvážení výzkumníka. Bude akceptováno místní testování v laboratoři certifikované podle zákona o zlepšení klinických laboratoří (CLIA). Žádné varianty nejistého významu (VUS) nebudou povoleny.

• Účastníci musí mít měřitelnou nemoc podle RECIST 1.1.
• Účastníci musí mít alespoň jednu lézi považovanou za bezpečnou pro biopsii a být ochotni podstoupit povinné biopsie (Pre-Treatment, On-Treatment, PD). Může být zapsáno až 10 účastníků s nebiopsiabilním onemocněním.
• Účastníci by měli prokázat progresivní onemocnění při užívání PARPi jako předchozí terapie nebo do 6 měsíců po dokončení terapie PARPi. Odpověď na předchozí PARPi není vyžadována.
• Účastníci mohli podstoupit chemoterapii v intervalu mezi PARPi a zařazením do studie.

Fáze II SCLC a EP-SCNC

• Opakované histologicky nebo cytologicky potvrzené SCLC nebo EP-SCNC po alespoň jedné předchozí terapii na bázi platiny.
• Účastníci musí mít měřitelnou nemoc podle RECIST 1.1.
• Účastníci musí mít alespoň jednu lézi považovanou za bezpečnou pro biopsii a být ochotni podstoupit povinné biopsie (Pre-Tumor, On-Treatment, PD). Může být zapsáno až 10 účastníků s nebiopsiabilním onemocněním.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Účastníci, kteří dostávají jiné zkoumané látky nebo souběžné systémové protinádorové terapie.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako studované léky nebo jiné látky používané ve studii.
• Účastníci se symptomatickou mozkovou metastázou.
• Účastníci, kteří vyžadují léčbu silnými inhibitory nebo induktory CYP3A nebo inhibitory UGT1A1 během plánovaného období hodnocené léčby sacituzumab govitekanem.
• Účastníci, o kterých je známo, že jsou homozygotní pro variantní alelu UGT1A1*28 s výrazně sníženou aktivitou UGT1A1.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože studované léky mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky studovanými léky, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena studovanými léky. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Účastníci s myelosupresivními poruchami nebo akutní myeloidní leukémií.
• HIV pozitivní účastníci s následující výjimkou: Pacienti s dlouhodobou (> 5 let) HIV na antiretrovirové léčbě > 1 měsíc (nedetekovatelná virová nálož HIV a počet CD4 > 150 buněk/mikroL) mohou být způsobilí, pokud hlavní zkoušející neurčí žádné klinicky neočekávané významné lékové interakce.
• Účastníci s průkazem chronické infekce virem hepatitidy B (HBV), pokud virová nálož HBV nesmí být při supresivní terapii, pokud je indikována, nezjistitelná.
• Účastníci infikovaní HCV s následujícími výjimkami: Účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) museli být léčeni a vyléčeni. Účastníci s infekcí HCV, kteří jsou v současné době na léčbě, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.