Исследование фазы I/II сацитузумаба говитекана плюс берзосертиб при мелкоклеточном раке легкого, внелегочном мелкоклеточном нейроэндокринном раке и раке с дефицитом гомологичной рекомбинации, устойчивом к ингибиторам PARP

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Все этапы и когорты

- Субъекты не должны получать химиотерапию или подвергаться серьезной операции в течение 2 недель и лучевой терапии в течение 24 часов до цикла 1 день 1.

• Возраст больше или равен 18 годам. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании сацитузумаба говитекана в комбинации с берзосертибом у участников
• Статус производительности ECOG меньше или равен 2

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • лейкоциты больше или равны 3000/мкл
  • Гемоглобин больше или равен 9,0 г/дл
  • абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1500/мкл
  • тромбоциты больше или равны 100 000/мкл
  • общий билирубин в пределах нормы
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) меньше или равно 2,5-кратному установленному верхнему пределу нормы
  • креатинин в пределах нормы

ИЛИ ЖЕ

--клиренс креатинина больше или равен 30 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина выше нормы учреждения

(рассчитано по формуле Кокрофта-Голта).

• Могут быть включены участники с неврологически стабильными метастазами в головной мозг, определяемыми как бессимптомные метастазы, или пролеченные метастазы, не имеющие признаков прогрессирования или кровоизлияния в течение как минимум 2 недель после лечения (включая лучевую терапию головного мозга). Участники должны отказаться от любых системных кортикостероидов для лечения метастазов в головной мозг в течение как минимум 7 дней до регистрации.
• Могут быть зачислены участники, ранее получавшие ингибиторы топоизомеразы 1/2.
• Влияние комбинированных исследуемых препаратов на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине и поскольку известно, что исследуемые агенты, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом испытании, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до начала лечения. включение в исследование, во время приема исследуемых препаратов и в течение 6 месяцев после приема исследуемого препарата (берзосертиб или сацитузумаб говитекан). Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность субъекта понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Фаза I

-Участники с гистологически или цитологически подтвержденными распространенными солидными опухолями с прогрессированием по крайней мере после одной предшествующей химиотерапии.

Фаза II Когорта РЛР

- Известный рак HRD и документально подтвержденные как минимум ОДИН или НЕСКОЛЬКО следующих признаков:

-- Патогенная или вероятно патогенная соматическая мутация или инактивирующее изменение гена, участвующего в гомологичной рекомбинации (BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D или RAD54L) восстановление в опухоли. Местные испытания в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA), будут приняты. Нет

допускаются варианты неопределенной значимости (ВУС).

• Если это изменение идентифицировано в анализе циркулирующей опухолевой дезоксирибонуклеиновой кислоты (цДНК), фракция вариантного аллеля должна составлять> 20%, чтобы указать на принадлежность к преобладающему опухолевому клону.
• Мутация в одном или нескольких других генах, участвующих в репарации гомологичной рекомбинации ДНК в опухоли, может быть включена исследователем.

осмотрительность

--- Дефицит репарации гомологичной рекомбинации по геномной сигнатуре в опухоли с помощью BROCA-HR, Foundation One или эквивалентного анализа

-- Наличие патогенной или вероятно патогенной мутации/варианта зародышевой линии в BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D или RAD54L. Мутации зародышевой линии в других генах HR будут рассматриваться по усмотрению исследователя. Местные испытания в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA), будут приняты. Никакие варианты неопределенной значимости (ВУС) не допускаются.

• Участники должны иметь поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1.
• У участников должно быть хотя бы одно поражение, которое считается безопасным для биопсии, и они должны быть готовы пройти обязательную биопсию (до лечения, во время лечения, PD). В исследование могут быть включены до 10 участников с заболеванием, не поддающимся биопсии.
• Участники должны были демонстрировать прогрессирование заболевания при приеме PARPi в качестве предыдущей терапии или в течение 6 месяцев после завершения терапии PARPi. Ответ на предыдущий PARPi не требуется.
• Участники могли получать химиотерапию в промежутке между PARPi и включением в исследование.

SCLC фазы II и EP-SCNC

• Рецидивирующий гистологически или цитологически подтвержденный SCLC или EP-SCNC после как минимум одной предшествующей терапии на основе платины.
• Участники должны иметь поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1.
• У участников должно быть хотя бы одно поражение, которое считается безопасным для биопсии, и они должны быть готовы пройти обязательную биопсию (до опухоли, во время лечения, ПД). В исследование могут быть включены до 10 участников с заболеванием, не поддающимся биопсии.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Участники, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты или одновременную системную противораковую терапию.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями аналогичного химического или биологического состава для исследуемых препаратов или других агентов, используемых в исследовании.
• Участники с симптоматическими метастазами в головной мозг.
• Участники, которым требуется лечение сильными ингибиторами или индукторами CYP3A или ингибиторами UGT1A1 в течение запланированного периода исследуемого лечения сацитузумабом говитеканом.
• Известно, что участники гомозиготны по вариантному аллелю UGT1A1*28 с сильно сниженной активностью UGT1A1.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку исследуемые препараты могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери исследуемыми препаратами, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение исследуемыми препаратами. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Участники с миелосупрессивными расстройствами или острым миелоидным лейкозом.
• ВИЧ-позитивные участники со следующим исключением: пациенты с длительным (> 5 лет) ВИЧ-инфицированием, получающие антиретровирусную терапию > 1 месяца (неопределяемая вирусная нагрузка ВИЧ и количество CD4 > 150 клеток/мкл), могут иметь право на участие, если главный исследователь определяет отсутствие ожидаемого клинического значительные лекарственные взаимодействия.
• Участники с признаками хронической инфекции вируса гепатита В (ВГВ), за исключением случаев, когда вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это указано.
• Участники, инфицированные ВГС, со следующими исключениями: Участники с инфекцией вирусом гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Участники с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.