Een fase I/II-studie van Sacituzumab Govitecan plus Berzosertib bij kleincellige longkanker, extrapulmonale kleincellige neuro-endocriene kanker en kankers met homologe recombinatiedeficiëntie die resistent zijn tegen PARP-remmers

• INSLUITINGSCRITERIA:

Alle fasen en cohorten

-Proefpersonen mogen geen chemotherapie hebben gekregen of een grote operatie hebben ondergaan binnen 2 weken en radiotherapie binnen 24 uur voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.

• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van sacituzumab, govitecan in combinatie met en berzosertib bij deelnemers
• ECOG-prestatiestatus kleiner dan of gelijk aan 2

• Deelnemers moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • leukocyten groter dan of gelijk aan 3.000/mcl
  • Hemoglobine groter dan of gelijk aan 9,0 g/dl
  • absoluut aantal neutrofielen groter dan of gelijk aan 1.500/mcl
  • bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mcl
  • totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) kleiner dan of gelijk aan 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
  • creatinine binnen normale institutionele grenzen

OF

--creatinineklaring groter dan of gelijk aan 30 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers met creatininewaarden boven de institutionele norm

(berekend met de Cockcroft-Gault-formule).

• Deelnemers met neurologisch stabiele hersenmetastasen, gedefinieerd als asymptomatische metastasen, of behandelde metastasen zonder bewijs van progressie of bloeding gedurende ten minste 2 weken na de behandeling (inclusief hersenbestraling), kunnen worden opgenomen. Deelnemers moeten ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving geen systemische corticosteroïden gebruiken voor de behandeling van hersenmetastasen.
• Deelnemers die eerder zijn behandeld met topoisomerase 1/2-remmers kunnen worden ingeschreven.
• De effecten van de gecombineerde onderzoeksgeneesmiddelen op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat zowel studiemiddelen als andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan aanvang van het onderzoek, tijdens het gebruik van de onderzoeksgeneesmiddelen en gedurende 6 maanden na de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (berzosertib of sacituzumab govitecan). Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Het vermogen van de proefpersoon om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Fase l

-Deelnemers met histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde solide tumoren met progressie op ten minste één eerdere chemotherapie.

Fase II HRD-cohort

- Bekende HRD-kanker en gedocumenteerd bewijs van ten minste EEN of MEER van de volgende:

--Pathogene of waarschijnlijke pathogene somatische mutatie of inactiverende verandering van een gen dat betrokken is bij homologe recombinatie (BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D of RAD54L) reparatie in de tumor. Lokaal testen in een door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerd laboratorium wordt geaccepteerd. Nee

varianten van onzekere significantie (VUS) zijn toegestaan.

• Als deze wijziging wordt geïdentificeerd in een circulerend tumordeoxyribonucleïnezuur (ctDNA)-assay, moet de variant-allelfractie > 20% zijn om relevantie voor de overheersende tumorkloon aan te geven
• Mutatie in een of meer andere genen die betrokken zijn bij herstel van homologe DNA-recombinatie in de tumor kan worden opgenomen bij onderzoek door de onderzoeker.

discretie

---Homologe recombinatiereparatiedeficiëntie door genomische signatuur in de tumor door BROCA-HR, Foundation One of gelijkwaardige test

--Aanwezigheid van pathogene of waarschijnlijke pathogene kiembaanmutatie/variant in BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D of RAD54L. Kiembaanmutaties in andere HR-genen zullen naar goeddunken van de onderzoeker worden overwogen. Lokaal testen in een door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerd laboratorium wordt geaccepteerd. Varianten van onzekere significantie (VUS) zijn niet toegestaan.

• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, volgens RECIST 1.1.
• Deelnemers moeten ten minste één laesie hebben die veilig wordt geacht voor biopsie en bereid zijn om verplichte biopsieën te ondergaan (Pre-Treatment, On-Treatment, PD). Er kunnen maximaal 10 deelnemers met niet-biopsiebare ziekte worden ingeschreven.
• Deelnemers moeten progressieve ziekte hebben aangetoond tijdens het gebruik van een PARPi als eerdere therapie of binnen 6 maanden na voltooiing van de PARPi-therapie. Reactie op eerdere PARPi is niet vereist.
• Deelnemers hebben mogelijk chemotherapie gekregen in het interval tussen PARPi en inschrijving.

Fase II SCLC en EP-SCNC

• Terugkerende histologisch of cytologisch bevestigde SCLC of EP-SCNC na ten minste één eerdere op platina gebaseerde therapie.
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, volgens RECIST 1.1.
• Deelnemers moeten ten minste één laesie hebben die veilig wordt geacht voor biopsie en bereid zijn om verplichte biopsieën te ondergaan (Pre-Tumor, On-Treatment, PD). Er kunnen maximaal 10 deelnemers met niet-biopsiebare ziekte worden ingeschreven.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Deelnemers die andere onderzoeksagentia of gelijktijdige systemische antikankertherapieën krijgen.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling om medicijnen of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt te onderzoeken.
• Deelnemers met symptomatische hersenmetastasen.
• Deelnemers die behandeling nodig hebben met sterke remmers of inductoren van CYP3A of met UGT1A1-remmers tijdens de geplande periode van onderzoeksbehandeling met sacituzumab govitecan.
• Deelnemers waarvan bekend is dat ze homozygoot zijn voor het UGT1A1*28-variant allel met ernstig verminderde UGT1A1-activiteit.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat studiegeneesmiddelen mogelijk teratogene of abortieve effecten hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met onderzoeksgeneesmiddelen, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met de onderzoeksgeneesmiddelen. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• Deelnemers met myelosuppressieve aandoeningen of acute myeloïde leukemie.
• HIV-positieve deelnemers met de volgende uitzondering: Patiënten met langdurig (>5 jaar) HIV op antiretrovirale therapie > 1 maand (niet-detecteerbare HIV-virale belasting en CD4-telling > 150 cellen/microL) kunnen in aanmerking komen als de hoofdonderzoeker vaststelt dat er geen verwachte klinische significante interacties tussen geneesmiddelen.
• Deelnemers met aanwijzingen voor een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), tenzij de HBV-virale belasting ondetecteerbaar moet zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
• HCV-geïnfecteerde deelnemers met de volgende uitzonderingen: Deelnemers met een voorgeschiedenis van hepatitis C-virus (HCV)-infectie moeten zijn behandeld en genezen. Deelnemers met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben.