En fase I/II-studie av Sacituzumab Govitecan Plus Berzosertib i småcellet lungekreft, ekstrapulmonal småcellet nevroendokrin kreft og homologe rekombinasjonsmangelkrefter som er resistente mot PARP-hemmere

• INKLUSJONSKRITERIER:

Alle faser og kohorter

- Forsøkspersonene må ikke ha fått kjemoterapi eller gjennomgått større operasjoner innen 2 uker og strålebehandling innen 24 timer før syklus 1 dag 1.

• Alder over eller lik 18 år. Fordi det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av sacituzumab govitecan i kombinasjon med og berzosertib hos deltakere
• ECOG-ytelsesstatus er mindre enn eller lik 2

• Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • leukocytter større enn eller lik 3000/mcL
  • Hemoglobin større enn eller lik 9,0 g/dL
  • absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1500/mcL
  • blodplater større enn eller lik 100 000/mcL
  • total bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) mindre enn eller lik 2,5 X institusjonell øvre normalgrense
  • kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser

ELLER

--kreatininclearance større enn eller lik 30 ml/min/1,73 m2 for deltakere med kreatininnivåer over institusjonsnormalen

(beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen).

• Deltakere med nevrologisk stabile hjernemetastaser definert som asymptomatisk metastase, eller behandlet metastaser som ikke har tegn på progresjon eller blødning i minst 2 uker etter behandling (inkludert hjernestrålebehandling) kan inkluderes. Deltakerne må være fri for systemiske kortikosteroider for behandling av hjernemetastaser i minst 7 dager før påmelding.
• Deltakere med tidligere behandlet med topoisomerase 1/2-hemmere kan registreres.
• Effekten av de kombinerte studiemedikamentene på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi studiemidler så vel som andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barriere prevensjonsmetode; avholdenhet) før studiestart, mens du tar studiemedikamentene og i 6 måneder etter administrert studielegemiddel (berzosertib eller sacituzumab govitecan). Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Fase I

- Deltakere med histologisk eller cytologisk bekreftet avanserte solide svulster med progresjon på minst én tidligere kjemoterapi.

Fase II HRD-kohort

- Kjent HRD-kreft og dokumentert bevis på minst ETT eller FLERE av følgende:

- Patogen eller sannsynlig patogen somatisk mutasjon eller inaktiverende endring av et gen involvert i homolog rekombinasjon (BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD541C, RAD51D, RAD51D, eller RAD51D) reparasjon i svulsten. Lokal testing i Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-sertifisert laboratorium vil bli akseptert. Nei

varianter av usikker betydning (VUS) vil bli tillatt.

• Hvis denne endringen identifiseres i en sirkulerende tumor deoksyribonukleinsyre (ctDNA)-analyse, må variant-allelfraksjonen være > 20 % for å indikere relevans for dominerende tumorklon
• Mutasjon i ett eller flere andre gener involvert i homolog DNA-rekombinasjonsreparasjon i svulsten kan inkluderes hos etterforskeren

diskresjon

---Homolog rekombinasjonsreparasjonsmangel ved genomisk signatur i svulsten ved BROCA-HR, Foundation One eller tilsvarende analyse

-- Tilstedeværelse av patogen eller sannsynlig patogen kimlinjemutasjon/variant i BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D eller RAD54L. Kimlinjemutasjoner i andre HR-gener vil bli vurdert etter etterforskerens skjønn. Lokal testing i Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-sertifisert laboratorium vil bli akseptert. Ingen varianter av usikker betydning (VUS) vil tillates.

• Deltakere må ha målbar sykdom, i henhold til RECIST 1.1.
• Deltakerne må ha minst én lesjon som anses som trygg for biopsi og være villige til å gjennomgå obligatoriske biopsier (Pre-Treatment, On-Treatment, PD). Opptil 10 deltakere med ikke-biopsierbar sykdom kan registreres.
• Deltakerne bør ha vist progressiv sykdom mens de tok en PARPi som en tidligere behandling eller innen 6 måneder etter fullført PARPi-behandling. Svar på tidligere PARPi er ikke nødvendig.
• Deltakerne kan ha fått kjemoterapi i intervallet mellom PARPi og påmelding.

Fase II SCLC og EP-SCNC

• Tilbakevendende histologisk eller cytologisk bekreftet SCLC eller EP-SCNC etter minst én tidligere platinabasert behandling.
• Deltakere må ha målbar sykdom, i henhold til RECIST 1.1.
• Deltakerne må ha minst én lesjon som anses som trygg for biopsi og være villige til å gjennomgå obligatoriske biopsier (Pre-tumor, On-Treatment, PD). Opptil 10 deltakere med ikke-biopsierbar sykdom kan registreres.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler eller samtidige systemiske anti-kreftbehandlinger.
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning for å studere medikamenter eller andre midler brukt i studien.
• Deltakere med symptomatisk hjernemetastase.
• Deltakere som trenger behandling med sterke hemmere eller induktorer av CYP3A eller med UGT1A1-hemmere i løpet av den planlagte perioden med undersøkelsesbehandling med sacituzumab govitecan.
• Deltakere kjent for å være homozygote for UGT1A1*28-varianten med sterkt redusert UGT1A1-aktivitet.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi studiemedisiner har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med studiemedikamenter, bør amming avbrytes hvis mor behandles med studiemedikamenter. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
• Deltakere med myelosuppressive lidelser eller akutt myeloid leukemi.
• HIV-positive deltakere med følgende unntak: Pasienter med langvarig (>5 år) HIV på antiretroviral behandling > 1 måned (upåviselig HIV-viral belastning og CD4-antall > 150 celler/mikroL) kan være kvalifisert hvis hovedforskeren fastslår at det ikke er forventet klinisk betydelige legemiddel-interaksjoner.
• Deltakere med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, med mindre HBV-virusmengden må være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert.
• HCV-infiserte deltakere med følgende unntak: Deltakere med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For deltakere med HCV-infeksjon som for øyeblikket er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde.