Une étude de phase I/II sur le sacituzumab govitecan plus berzosertib dans le cancer du poumon à petites cellules, le cancer neuroendocrinien à petites cellules extra-pulmonaire et les cancers à recombinaison homologue déficiente résistant aux inhibiteurs de PARP

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Toutes les phases et cohortes

-Les sujets ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie ou subi une intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines et une radiothérapie dans les 24 heures précédant le cycle 1 jour 1.

• Âge supérieur ou égal à 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du sacituzumab govitecan en association avec le berzosertib chez les participants
• Statut de performance ECOG inférieur ou égal à 2

• Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • leucocytes supérieurs ou égaux à 3 000/mcL
  • Hémoglobine supérieure ou égale à 9,0 g/dL
  • nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 500/mcL
  • plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mcL
  • bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) inférieur ou égal à 2,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale
  • créatinine dans les limites institutionnelles normales

OU

--clairance de la créatinine supérieure ou égale à 30 mL/min/1,73 m2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle

(calculé par la formule de Cockcroft-Gault).

• Les participants présentant des métastases cérébrales neurologiquement stables définies comme des métastases asymptomatiques ou des métastases traitées ne présentant aucun signe de progression ou d'hémorragie pendant au moins 2 semaines après le traitement (y compris la radiothérapie cérébrale) peuvent être inclus. Les participants doivent être hors corticostéroïdes systémiques pour le traitement des métastases cérébrales pendant au moins 7 jours avant l'inscription.
• Les participants ayant déjà été traités avec des inhibiteurs de la topoisomérase 1/2 peuvent être inscrits.
• Les effets des médicaments combinés à l'étude sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents de l'étude ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la prise des médicaments à l'étude et pendant 6 mois après l'administration du médicament à l'étude (berzosertib ou sacituzumab govitecan). Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capacité du sujet à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

La phase I

-Participants avec des tumeurs solides avancées histologiquement ou cytologiquement confirmées avec progression sur au moins une chimiothérapie antérieure.

Cohorte DRH Phase II

- Cancer HRD connu et preuve documentée d'au moins UN ou PLUSIEURS des éléments suivants :

--Mutation somatique pathogène ou probablement pathogène ou altération inactivatrice d'un gène impliqué dans la recombinaison homologue (BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D ou RAD54L) réparation dans la tumeur. Les tests locaux dans un laboratoire certifié par la loi sur l'amélioration des laboratoires cliniques (CLIA) seront acceptés. Non

les variantes de signification incertaine (VUS) seront autorisées.

• Si cette altération est identifiée dans un test d'acide désoxyribonucléique (ctDNA) tumoral circulant, la fraction d'allèle variant doit être > 20 % pour indiquer la pertinence du clone tumoral prédominant
• Une mutation dans un ou plusieurs autres gènes impliqués dans la réparation par recombinaison d'ADN homologue dans la tumeur peut être incluse à la demande de l'investigateur

discrétion

--- Déficit de réparation par recombinaison homologue par signature génomique dans la tumeur par BROCA-HR, Foundation One ou test équivalent

--Présence d'une mutation/variante germinale pathogène ou probablement pathogène dans BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D ou RAD54L. Les mutations germinales dans d'autres gènes HR seront considérées à la discrétion de l'investigateur. Les tests locaux dans un laboratoire certifié par la loi sur l'amélioration des laboratoires cliniques (CLIA) seront acceptés. Aucune variante de signification incertaine (VUS) ne sera autorisée.

• Les participants doivent avoir une maladie mesurable, selon RECIST 1.1.
• Les participants doivent avoir au moins une lésion jugée sûre pour la biopsie et être disposés à subir des biopsies obligatoires (pré-traitement, en cours de traitement, PD). Jusqu'à 10 participants atteints d'une maladie non biopsiable peuvent être inscrits.
• Les participants doivent avoir démontré une maladie évolutive lors de la prise d'un PARPi comme traitement précédent ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement PARPi. La réponse au PARPi préalable n'est pas requise.
• Les participants peuvent avoir reçu une chimiothérapie dans l'intervalle entre le PARPi et l'inscription.

Phase II SCLC et EP-SCNC

• SCLC ou EP-SCNC confirmé histologiquement ou cytologiquement après au moins un traitement antérieur à base de platine.
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable, selon RECIST 1.1.
• Les participants doivent avoir au moins une lésion jugée sûre pour la biopsie et être disposés à subir des biopsies obligatoires (pré-tumorale, en cours de traitement, PD). Jusqu'à 10 participants atteints d'une maladie non biopsiable peuvent être inscrits.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux ou des thérapies anticancéreuses systémiques concomitantes.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire aux médicaments à l'étude ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Participants présentant des métastases cérébrales symptomatiques.
• Participants qui nécessitent un traitement avec des inhibiteurs puissants ou des inducteurs du CYP3A ou avec des inhibiteurs de l'UGT1A1 pendant la période prévue de traitement expérimental avec sacituzumab govitecan.
• Participants connus pour être homozygotes pour l'allèle variant UGT1A1 * 28 avec une activité UGT1A1 sévèrement réduite.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les médicaments à l'étude peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère avec les médicaments à l'étude, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec les médicaments à l'étude. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Participants atteints de troubles myélosuppresseurs ou de leucémie myéloïde aiguë.
• Participants séropositifs au VIH, à l'exception suivante : les patients atteints de VIH de longue date (> 5 ans) sous traitement antirétroviral > 1 mois (charge virale VIH indétectable et nombre de CD4 > 150 cellules/microL) peuvent être éligibles si l'investigateur principal détermine qu'aucun interactions médicamenteuses importantes.
• Participants présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), à moins que la charge virale du VHB ne soit indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
• Participants infectés par le VHC avec les exceptions suivantes : Les participants ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les participants infectés par le VHC qui suivent actuellement un traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale du VHC indétectable.