Et fase I/II-studie af Sacituzumab Govitecan Plus Berzosertib i småcellet lungekræft, ekstrapulmonal småcellet neuroendokrin kræft og homologe rekombinationsmangelfulde kræftformer, der er resistente over for PARP-hæmmere

• INKLUSIONSKRITERIER:

Alle faser og kohorter

- Forsøgspersoner må ikke have modtaget kemoterapi eller gennemgået større operationer inden for 2 uger og strålebehandling inden for 24 timer før cyklus 1 dag 1.

• Alder større end eller lig med 18 år. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​sacituzumab govitecan i kombination med og berzosertib hos deltagere
• ECOG-ydelsesstatus er mindre end eller lig med 2

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • leukocytter større end eller lig med 3.000/mcL
  • Hæmoglobin større end eller lig med 9,0 g/dL
  • absolut neutrofiltal større end eller lig med 1.500/mcL
  • blodplader større end eller lig med 100.000/mcL
  • total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) mindre end eller lig med 2,5 X institutionel øvre grænse for normalen
  • kreatinin inden for normale institutionelle grænser

ELLER

- kreatininclearance større end eller lig med 30 ml/min/1,73 m2 for deltagere med kreatininniveauer over institutionel normal

(beregnet ved Cockcroft-Gault formel).

• Deltagere med neurologisk stabile hjernemetastaser defineret som asymptomatiske metastaser eller behandlede metastaser uden tegn på progression eller blødning i mindst 2 uger efter behandling (inklusive hjernestrålebehandling) kan inkluderes. Deltagerne skal have fri for systemiske kortikosteroider til behandling af hjernemetastaser i mindst 7 dage før tilmelding.
• Deltagere med tidligere behandlet med topoisomerase 1/2-hæmmere kan tilmeldes.
• Virkningerne af de kombinerede undersøgelseslægemidler på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund og fordi undersøgelsesmidler såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barriere præventionsmetode; afholdenhed) før undersøgelse, mens du tager undersøgelseslægemidlerne og i 6 måneder efter det administrerede undersøgelseslægemiddel (berzosertib eller sacituzumab govitecan). Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Fase I

-Deltagere med histologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne solide tumorer med progression på mindst én tidligere kemoterapi.

Fase II HRD-kohorte

-Kendt HRD-kræft og dokumenteret bevis på mindst EN eller FLERE af følgende:

- Patogen eller sandsynligt patogen somatisk mutation eller inaktiverende ændring af et gen involveret i homolog rekombination (BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD541C, RAD51D, RAD51D, eller RAD51D) reparation i tumoren. Lokal test i Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certificeret laboratorium vil blive accepteret. Ingen

varianter af usikker betydning (VUS) vil være tilladt.

• Hvis denne ændring identificeres i et cirkulerende tumor deoxyribonukleinsyre (ctDNA) assay, skal variant-allelfraktionen være > 20 % for at indikere relevans for den dominerende tumorklon
• Mutation i et eller flere andre gener involveret i homolog DNA-rekombinationsreparation i tumoren kan inkluderes hos efterforskeren

skøn

---Homolog rekombinationsreparationsmangel ved genomisk signatur i tumoren ved BROCA-HR, Foundation One eller tilsvarende assay

-- Tilstedeværelse af patogen eller sandsynlig patogen kimlinjemutation/variant i BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D eller RAD54L. Kimlinjemutationer i andre HR-gener vil blive overvejet efter investigators skøn. Lokal test i Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certificeret laboratorium vil blive accepteret. Ingen varianter af usikker betydning (VUS) vil være tilladt.

• Deltagerne skal have målbar sygdom ifølge RECIST 1.1.
• Deltagerne skal have mindst én læsion, der anses for sikker til biopsi og være villige til at gennemgå obligatoriske biopsier (forbehandling, ved behandling, PD). Op til 10 deltagere med ikke-biopsierbar sygdom kan tilmeldes.
• Deltagerne skal have vist progressiv sygdom, mens de tog en PARPi som en tidligere behandling eller inden for 6 måneder efter at have afsluttet PARPi-behandlingen. Svar på tidligere PARPi er ikke påkrævet.
• Deltagerne kan have modtaget kemoterapi i intervallet mellem PARPi og indskrivning.

Fase II SCLC og EP-SCNC

• Tilbagevendende histologisk eller cytologisk bekræftet SCLC eller EP-SCNC efter mindst én tidligere platinbaseret behandling.
• Deltagerne skal have målbar sygdom ifølge RECIST 1.1.
• Deltagerne skal have mindst én læsion, der anses for sikker til biopsi, og være villige til at gennemgå obligatoriske biopsier (prætumor, under behandling, PD). Op til 10 deltagere med ikke-biopsierbar sygdom kan tilmeldes.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler eller samtidige systemiske anti-cancer-terapier.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning til undersøgelse af lægemidler eller andre midler, der anvendes i undersøgelsen.
• Deltagere med symptomatisk hjernemetastaser.
• Deltagere, der har behov for behandling med stærke hæmmere eller inducere af CYP3A eller med UGT1A1-hæmmere i den planlagte periode med forsøgsbehandling med sacituzumab govitecan.
• Deltagere, der vides at være homozygote for UGT1A1*28 variant allelen med alvorligt reduceret UGT1A1 aktivitet.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi undersøgelsesmedicin har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med undersøgelseslægemidler, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med undersøgelseslægemidlerne. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• Deltagere med myelosuppressive lidelser eller akut myeloid leukæmi.
• HIV-positive deltagere med følgende undtagelse: Patienter med langvarig (>5 år) HIV i antiretroviral behandling > 1 måned (upåviselig HIV-virusmængde og CD4-tal > 150 celler/mikroL) kan være berettigede, hvis hovedinvestigatoren fastslår, at der ikke er nogen forventet klinisk betydelige lægemiddel-interaktioner.
• Deltagere med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, medmindre HBV-virusmængden skal være uopdagelig ved suppressiv terapi, hvis indiceret.
• HCV-inficerede deltagere med følgende undtagelser: Deltagere med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For deltagere med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.